ARRIBA: Micrograf\u00edas electr\u00f3nicas de barrido coloreadas de linfocitos B y T (izquierda, derecha) que se muestran con una imagen de microscop\u00eda fluorescente de la c\u00e9lula DE reci\u00e9n descubierta, tambi\u00e9n llamada X c\u00e9lula para indicar su naturaleza cruzada entre c\u00e9lulas B y c\u00e9lulas T (centro). IM\u00c1GENES DE C\u00c9LULAS B Y T DEL INSTITUTO NACIONAL DE ALERGIAS Y ENFERMEDADES INFECCIOSAS; IMAGEN DE CELDA X DE LA ESCUELA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD JOHNS HOPKINS<\/p>\n
Seg\u00fan los libros de texto, las c\u00e9lulas del sistema inmunitario adaptativo deben ser c\u00e9lulas B o c\u00e9lulas T; no pueden ser ambas, ni nada intermedio. Pero demostrando una vez m\u00e1s que la naturaleza est\u00e1 llena de sorpresas, los cient\u00edficos ahora han descubierto un nuevo tipo de linfocito en pacientes con diabetes tipo 1 que combina caracter\u00edsticas de c\u00e9lulas B y c\u00e9lulas T. Los investigadores sugieren que estos h\u00edbridos podr\u00edan desempe\u00f1ar un papel importante en la enfermedad al alentar al sistema inmunitario a atacar las propias c\u00e9lulas productoras de insulina del cuerpo, ellas…<\/p>\n
La presencia de una c\u00e9lula que expresa ambas Los receptores de c\u00e9lulas B y los receptores de c\u00e9lulas T en s\u00ed mismos son muy novedosos, comenta Jane Buckner, inmun\u00f3loga y presidenta del Instituto de Investigaci\u00f3n Benaroya, una organizaci\u00f3n sin fines de lucro con sede en Seattle que realiza investigaciones sobre enfermedades del sistema inmunitario. Sin embargo, se necesita m\u00e1s investigaci\u00f3n para establecer su papel en la diabetes tipo 1, a\u00f1ade Buckner, que no particip\u00f3 en el estudio.<\/p>\n
El equipo de investigaci\u00f3n se encontr\u00f3 con las c\u00e9lulas rebeldes mientras buscaban un tipo espec\u00edfico de c\u00e9lulas B que hab\u00edan estudiado previamente en la sangre de pacientes con diabetes tipo 1. Usando citometr\u00eda de flujo, observaron c\u00e9lulas que presentaban receptores de c\u00e9lulas B y c\u00e9lulas T en su superficie celular, y luego de una investigaci\u00f3n m\u00e1s profunda, revelaron que las c\u00e9lulas tambi\u00e9n expresan genes espec\u00edficos para los linajes de c\u00e9lulas B y T. Estas c\u00e9lulas de expresi\u00f3n dual (DE) fueron significativamente m\u00e1s abundantes en pacientes con diabetes tipo 1 que en los controles, explica Abdel Hamad, inmun\u00f3logo de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y autor principal del estudio.<\/p>\n
El equipo hizo otro descubrimiento inesperado al analizar los genomas de las c\u00e9lulas DE extra\u00eddas de tres personas no emparentadas que ten\u00edan diabetes tipo 1. Incrustado en los m\u00faltiples genes que codifican el receptor de c\u00e9lulas B de las c\u00e9lulas, el grupo de Hamads encontr\u00f3 una secuencia \u00fanica que estaba presente en la mayor\u00eda de las c\u00e9lulas DE. Esto fue inusual, porque esa regi\u00f3n particular de la secuencia del receptor de c\u00e9lulas B es t\u00edpicamente muy diversa y difiere marcadamente entre las c\u00e9lulas individuales, explica Hamad. En particular, \u00e9l y sus colegas solo pudieron encontrar la secuencia en c\u00e9lulas DE de pacientes con diabetes tipo 1: no la encontraron en c\u00e9lulas DE de un sujeto de control sano, ni en una base de datos p\u00fablica de 37 millones de secuencias de receptores de c\u00e9lulas B de participantes sanos. <\/p>\n
\nLos libros de texto tendr\u00e1n que ser reescritos si este estudio es cierto.<\/p>\n
Mark Peakman, Kings College London<\/p><\/blockquote>\n
Estos resultados hicieron que el equipo se preguntara si esta secuencia y el El p\u00e9ptido que produce podr\u00eda desempe\u00f1ar un papel en la conducci\u00f3n de la diabetes tipo 1. El mecanismo b\u00e1sico de la enfermedad est\u00e1 bien caracterizado: las c\u00e9lulas T auxiliares dirigen a las c\u00e9lulas T asesinas para que eliminen las c\u00e9lulas productoras de insulina en el p\u00e1ncreas, lo que finalmente priva al cuerpo de insulina y de la capacidad de regular la glucosa, lo que resulta en niveles precariamente altos de az\u00facar en la sangre. Sin embargo, no est\u00e1 claro por qu\u00e9 las c\u00e9lulas T ven a la insulina como un objetivo.<\/p>\n
Una l\u00ednea de pensamiento predominante es que en la diabetes tipo 1, las c\u00e9lulas inmunitarias presentan por error la insulina a las c\u00e9lulas T a trav\u00e9s de un ant\u00edgeno leucocitario humano (HLA) en particular. mol\u00e9culas en sus superficies celulares, que normalmente utilizan para presentar prote\u00ednas pat\u00f3genas extra\u00f1as como un medio para entrenar a las c\u00e9lulas T para que las reconozcan como invasoras. Se cree que una variante de esta mol\u00e9cula, conocida como HLA-DQ8, presenta insulina a las c\u00e9lulas T de tal manera que las estimula a atacar la hormona. (De hecho, HLA-DQ8 est\u00e1 sobrerrepresentado entre los pacientes con diabetes tipo 1).<\/p>\n
El equipo conjetur\u00f3 que el p\u00e9ptido \u00fanico de las c\u00e9lulas DE quiz\u00e1s podr\u00eda unirse a la mol\u00e9cula HLA-DQ8 y, por lo tanto, desencadenar la acci\u00f3n de las c\u00e9lulas T. Para investigar esta posibilidad, el equipo cre\u00f3 una simulaci\u00f3n molecular computacional del p\u00e9ptido DE y la mol\u00e9cula HLA-DQ8 y descubri\u00f3 que, de hecho, el p\u00e9ptido se une a la mol\u00e9cula con mucha fuerza, alrededor de diez mil veces m\u00e1s que el p\u00e9ptido de insulina en s\u00ed, dice Hamad. Esto significa que el p\u00e9ptido DE puede provocar una respuesta de las c\u00e9lulas T mucho m\u00e1s fuerte contra las c\u00e9lulas que la propia insulina, a\u00f1ade.<\/p>\n
Los experimentos in vitro confirmaron que el p\u00e9ptido DE se un\u00eda estrechamente a la mol\u00e9cula HLA-DQ8, y esto c\u00e9lulas T auxiliares estimuladas de pacientes con diabetes tipo 1 para proliferar y secretar citocinas proinflamatorias. Esto provoc\u00f3 espec\u00edficamente la actividad entre las c\u00e9lulas T auxiliares que ten\u00edan receptores con afinidad por la insulina. Hamad y su equipo plantean la hip\u00f3tesis de que, in vivo, las c\u00e9lulas T colaboradoras dirigen a ciertas c\u00e9lulas T asesinas para que eliminen las c\u00e9lulas del p\u00e1ncreas.<\/p>\n
Creemos que [el p\u00e9ptido de las c\u00e9lulas DE puede desempe\u00f1ar] un papel muy importante durante la fase inicial de la enfermedad, dice Hamad. \u00c9l dice que espera que la expresi\u00f3n de las c\u00e9lulas del p\u00e9ptido pueda alg\u00fan d\u00eda incluso usarse como un biomarcador para diagnosticar la diabetes tipo 1 de manera temprana, algo que actualmente es dif\u00edcil de hacer. Para \u00e9l y sus colegas, la investigaci\u00f3n plantea muchas preguntas que deben responderse: si las c\u00e9lulas DE y su p\u00e9ptido est\u00e1n vinculados a un subconjunto particular de pacientes o si ocurren de manera m\u00e1s general, y c\u00f3mo surgen para empezar. Esa es una pregunta que nos mantiene despiertos por la noche: no sabemos exactamente c\u00f3mo se desarrollan y d\u00f3nde se desarrollan, agrega.<\/p>\n
Una simulaci\u00f3n por computadora que muestra la uni\u00f3n extremadamente estrecha de un p\u00e9ptido a una c\u00e9lula del sistema inmunitario (azul) que es producido por el linfocito X reci\u00e9n descubierto. Los investigadores que descubrieron el linfocito sospechan que la prote\u00edna puede estimular la destrucci\u00f3n de las c\u00e9lulas productoras de insulina en el p\u00e1ncreas, contribuyendo as\u00ed a la diabetes tipo 1. IBM Thomas J. Watson Research Center<\/p>\n
Para Mark Peakman, inmun\u00f3logo de Kings College Londres, el aspecto m\u00e1s sorprendente del estudio es el descubrimiento de los nuevos linfocitos. Estas c\u00e9lulas, que yo sepa, no han sido descritas por nadie en ning\u00fan otro entorno, se\u00f1ala. Hasta ahora, los cient\u00edficos han entendido que las c\u00e9lulas B y T son dos linajes con un patr\u00f3n de desarrollo distinto: las c\u00e9lulas T crecen en el timo y las c\u00e9lulas B en la m\u00e9dula \u00f3sea y los ganglios linf\u00e1ticos. Habr\u00e1 que reescribir los libros de texto si este estudio es cierto, a\u00f1ade Peakman, que no particip\u00f3 en la nueva investigaci\u00f3n. <\/p>\n
Sin embargo, todav\u00eda no est\u00e1 convencido del papel de las c\u00e9lulas en la conducci\u00f3n de la diabetes tipo 1: No le queda muy claro por qu\u00e9 las c\u00e9lulas h\u00edbridas deben producir un p\u00e9ptido que dirige a las c\u00e9lulas T para que se dirijan a la insulina. El elemento clave que falta, dice, es un v\u00ednculo convincente con la insulina misma. Los autores muestran que las c\u00e9lulas T responden al p\u00e9ptido de las c\u00e9lulas DE, pero no muestran c\u00f3mo la insulina entra en escena. Por ejemplo, no muestran si las c\u00e9lulas T est\u00e1n preparadas de alguna manera por la insulina o por una c\u00e9lula que presenta insulina primero. Estoy luchando con esto para ver la conexi\u00f3n con la diabetes tipo 1 en t\u00e9rminos mec\u00e1nicos, dice. <\/p>\n
Buckner est\u00e1 igualmente perplejo. Por qu\u00e9 este nuevo tipo de c\u00e9lula deber\u00eda pasar a expresar un p\u00e9ptido que imita a la insulina y estimula a las c\u00e9lulas T a atacarla es algo que no est\u00e1 del todo claro, dice ella. \u00abEspecialmente sabiendo tan poco sobre estas c\u00e9lulas, no pude reunir eso como algo que tuviera mucho sentido para m\u00ed\u00bb, agrega. Por ejemplo, \u00bflas c\u00e9lulas normalmente desempe\u00f1an alg\u00fan papel beneficioso en la lucha contra las infecciones y su expresi\u00f3n de ant\u00edgeno simplemente falla en la diabetes, o es la c\u00e9lula en s\u00ed misma un fen\u00f3meno extra\u00f1o que ocurre principalmente en la diabetes para empezar? Me gustar\u00eda saber si esta c\u00e9lula, de la que se ven algunos en sujetos sanos, \u00bfqu\u00e9 es esta c\u00e9lula, qu\u00e9 tan frecuente es esta c\u00e9lula, es esta c\u00e9lula exclusiva de la autoinmunidad?<\/p>\n
Tanto Peakman como Buckner tambi\u00e9n plantean algunas preguntas sobre la n\u00famero y caracter\u00edsticas de los pacientes estudiados en la investigaci\u00f3n. Hay cuatro o cinco pacientes en los que se centran mucho en este art\u00edculo, varios de los cuales han tenido diabetes durante d\u00e9cadas, se\u00f1ala Peakman. Esos son pacientes cuya diabetes ha terminado como un proceso, seguramente en ese momento no les queda ning\u00fan nivel real de c\u00e9lulas, entonces, \u00bfpor qu\u00e9 estas c\u00e9lulas a\u00fan ser\u00edan detectables? Podr\u00eda haber sido mejor estudiar pacientes cercanos al diagn\u00f3stico, o en ni\u00f1os, sugiere.<\/p>\n
Pero, de nuevo, la autoinmunidad es un campo que tiende a dar sorpresas, agrega Peakman, y se\u00f1ala que los autoanticuerpos que se dirigen a las propias prote\u00ednas del cuerpo no se descubrieron hasta la d\u00e9cada de 1950. Creo que tenemos que estar abiertos a nuevos hallazgos y si es cierto que hay un receptor de c\u00e9lulas B en estas c\u00e9lulas que transporta un [p\u00e9ptido] que es importante para la diabetes tipo 1, entonces el tiempo lo dir\u00e1 y ser\u00e1 replicado y validado. en otros estudios.<\/p>\n
R. Ahmed et al., <\/strong>Un BCR p\u00fablico presente en un linfocito \u00fanico que expresa un receptor dual de pacientes con diabetes tipo 1 codifica un potente autoant\u00edgeno de c\u00e9lulas T, <\/strong>Cell <\/em><\/strong>, doi:10.1016\/j.cell.2019.05.007, 2019. <\/strong><\/p>\n
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