Un organoide del cerebro humanoMADELINE ANDREWS, UCSF<\/p>\n
Los organoides del cerebro, peque\u00f1as piezas de la corteza cerebral humana cultivadas en el laboratorio, se est\u00e1n convirtiendo en valiosas herramientas cient\u00edficas. Al modelar el crecimiento de las c\u00e9lulas y estructuras cerebrales, estos cerebros en un plato, que son tejidos autoorganizados generados a partir de c\u00e9lulas sangu\u00edneas o de la piel que se reprograman en c\u00e9lulas madre, pueden permitir a los cient\u00edficos examinar el desarrollo temprano y los procesos subyacentes del neurodesarrollo. enfermedades.<\/p>\n
A pesar de su potencial, los organoides todav\u00eda tienen algunas limitaciones cr\u00edticas. En un estudio presentado esta semana en la reuni\u00f3n de la Sociedad de Neurociencia en Chicago, Arnold Kriegstein, bi\u00f3logo de c\u00e9lulas madre de la Universidad de California en San Francisco, y su equipo demuestran que los organoides del cerebro humano no recapitulan con precisi\u00f3n todos los aspectos del desarrollo. Despu\u00e9s de comparar las c\u00e9lulas de los organoides con las de un tejido en desarrollo normal, su equipo informa que los organoides tienen patrones de expresi\u00f3n gen\u00e9tica alterados y carecen de la diversidad celular que se encuentra en el cerebro humano.<\/p>\n
El cient\u00edfico <\/em>habl\u00e9 con Kriegstein sobre el estudio y sus implicaciones.<\/p>\n Arnold Kriegstein:<\/strong> Estuvimos trabajando con organoides durante varios a\u00f1os. Los hemos usado para modelar trastornos del neurodesarrollo y descubrimos que son muy \u00fatiles. Paralelamente, hemos estado haciendo un censo de c\u00e9lulas del cerebro humano en desarrollo mediante secuenciaci\u00f3n de ARN de una sola c\u00e9lula y capturando la diversidad completa de tipos de c\u00e9lulas en etapas clave durante el desarrollo del cerebro humano. Eso nos dio una hoja de ruta con la que realmente podr\u00edamos comparar nuestros organoides y ver si realmente eran fieles a sus contrapartes in vivo. <\/p>\n Sab\u00edamos que, morfol\u00f3gicamente, algunos subtipos de c\u00e9lulas en los organoides no se parec\u00edan completamente a sus contrapartes normales, pero quer\u00edamos profundizar en cu\u00e1n similares o diferentes eran. Adem\u00e1s, la gente ha afirmado que algunos de los tipos de c\u00e9lulas organoides, aunque no se distribuyen, migran o se superponen de la forma en que lo hacen normalmente [in vivo], representan modelos precisos de sus contrapartes. <\/p>\n En lugar de tener m\u00faltiples subtipos de una determinada c\u00e9lula, tiene una especie de identidad pan sin esas subdivisiones realmente interesantes de patrones gen\u00e9ticos que vemos en el desarrollo normal.<\/p>\n<\/blockquote>\n AK:<\/strong> Estoy especialmente interesado en <\/strong>los progenitores neuronales, las c\u00e9lulas que realmente generan las neuronas. Hay varios subtipos que hemos identificado en el cerebro humano en desarrollo normal y tambi\u00e9n entre otros primates no humanos. Nos llam\u00f3 la atenci\u00f3n que, en nuestros organoides, ten\u00edamos muy pocos de estos tipos de c\u00e9lulas, a pesar de que estaban produciendo neuronas. Algunos de estos progenitores son pasos intermedios clave en el camino hacia la creaci\u00f3n de subtipos espec\u00edficos de c\u00e9lulas. Entonces comenzamos a buscar all\u00ed.<\/p>\n Tomamos nuestros organoides y los disociamos en sus componentes unicelulares, luego usamos dos m\u00e9todos diferentes para identificar realmente el transcriptoma del gen de cada c\u00e9lula individual, es decir, todas las mol\u00e9culas de ARN que son transcritas en prote\u00ednas o factores de se\u00f1alizaci\u00f3n. Esos nos dieron una huella dactilar de la identidad gen\u00e9tica de cada c\u00e9lula. Ya ten\u00edamos un conjunto de datos del tejido primario, por lo que no solo pudimos identificar el tipo de c\u00e9lula, sino tambi\u00e9n la etapa de maduraci\u00f3n. <\/p>\n Con eso en la mano, entramos y observamos con mucho cuidado c\u00f3mo maduraron estas c\u00e9lulas y c\u00f3mo se compararon con sus contrapartes in vivo.<\/p>\n AK:<\/strong> La buena noticia es que las principales categor\u00edas de tipos de c\u00e9lulas se reproducen en los organoides. Y esto tambi\u00e9n ha sido informado por otros laboratorios. La mala noticia es que, cuando indague m\u00e1s a fondo, ver\u00e1 que hay patrones de expresi\u00f3n de genes combinados que no se ven en las c\u00e9lulas que se desarrollan normalmente. <\/p>\n Para darle un ejemplo, en el tejido normal, [las c\u00e9lulas progenitoras] no expresan genes neuronales maduros, solo expresan genes que son apropiados para los progenitores. En los organoides, encontramos que esos mismos tipos de c\u00e9lulas tambi\u00e9n expresan algunos genes neuronales, algunos de ellos en combinaciones muy anormales. <\/p>\n Otra cosa que notamos es que, en el cerebro que se desarrolla normalmente, hay un diversidad de tipos y subtipos celulares. Esa diversidad se reduce dr\u00e1sticamente en los organoides. En lugar de tener m\u00faltiples subtipos de una determinada c\u00e9lula, tienes una especie de identidad pan sin esas subdivisiones realmente interesantes de patrones gen\u00e9ticos que vemos en el desarrollo normal. <\/p>\n AK: <\/strong>Y no es necesario profundizar demasiado para ver las diferencias. <\/p>\n Debo mencionar que tenemos alguna idea de por qu\u00e9 las celdas no son tan precisas como deber\u00edan ser. Los organoides, en todos los protocolos, muestran un nivel muy elevado de estr\u00e9s metab\u00f3lico. . . . Esto es muy diferente de lo que vemos en los tejidos normales. Nos preguntamos si el estr\u00e9s en s\u00ed mismo podr\u00eda contribuir a la falta de identidad gen\u00e9tica. <\/p>\n Exploramos eso de dos maneras. Primero, tomamos c\u00e9lulas que eran normales, es decir, c\u00e9lulas que se estaban desarrollando en el cerebro [humano] normal, las disociamos y las pusimos en organoides. (Nota del editor: las c\u00e9lulas se obtuvieron de tejido humano post-mortem).<\/em> Notamos que en aproximadamente dos semanas, demostraron un mayor estr\u00e9s, al igual que las c\u00e9lulas organoides. M\u00e1s interesante quiz\u00e1s, cuando observamos m\u00e1s profundamente sus patrones de expresi\u00f3n g\u00e9nica, tambi\u00e9n ten\u00edan una identidad degradada que comenz\u00f3 a parecerse al problema que notamos en las c\u00e9lulas que se generaron a partir de los organoides [humanos]. <\/p>\n Luego, tomamos las c\u00e9lulas organoides y las injertamos en el cerebro del rat\u00f3n en desarrollo. Razonamos que era un entorno m\u00e1s normal, y si hab\u00eda algo en el entorno del cultivo de tejidos que estaba causando estr\u00e9s, colocarlos en un entorno m\u00e1s normal podr\u00eda aliviar ese estr\u00e9s. En dos semanas m\u00e1s o menos, vimos que las c\u00e9lulas se hab\u00edan normalizado, que los niveles de estr\u00e9s se redujeron dr\u00e1sticamente. Y con el tiempo, la identidad celular tambi\u00e9n mejor\u00f3. <\/strong><\/p>\n Esta fue una se\u00f1al muy alentadora. Significa que las limitaciones de estos organoides son potencialmente reversibles. Si se cumplen las condiciones de cultivo correctas, podr\u00edamos reducir el estr\u00e9s y mejorar la fidelidad de las c\u00e9lulas.<\/p>\n AK:  ;<\/strong>S\u00ed. En este momento, mientras inspecciona el campo, notar\u00e1 que hay mucha heterogeneidad. No todo el mundo ha podido reproducir los hallazgos de los dem\u00e1s. Hay variabilidad, incluso con el mismo protocolo en diferentes laboratorios.<\/p>\n Algunos de los fenotipos de enfermedades que se han informado no se han reproducido o, a veces, incluso hay resultados opuestos en diferentes laboratorios para la misma enfermedad. Creo que parte de esta variabilidad podr\u00eda tener que ver con caracter\u00edsticas que se pasan por alto, por ejemplo, el estr\u00e9s que mencion\u00e9. Nos gustar\u00eda obtener modelos que sean m\u00e1s capaces de hacer lo que todos quieren, es decir, modelar enfermedades y desarrollo normal.<\/p>\n AK:<\/strong> Creo que es apropiado pensar en eso. Pero primero, creo que todos deber\u00edan darse cuenta de que estamos muy lejos de algo as\u00ed en este momento. Estas c\u00e9lulas no son en realidad c\u00e9lulas normales; es poco probable que funcionen como lo har\u00edan las c\u00e9lulas normales. Tambi\u00e9n representan una peque\u00f1a fracci\u00f3n de los tipos de c\u00e9lulas que se encuentran en la corteza cerebral normal y no solo no tiene los mismos elementos, sino que ciertamente no los tiene en los circuitos correctos. <\/p>\n Adem\u00e1s de eso , tampoco tienen entrada sensorial. Y luego, por supuesto, tendr\u00edas que tener cierta masa de tejido. Estos peque\u00f1os fragmentos que la gente est\u00e1 haciendo son una peque\u00f1a fracci\u00f3n de la corteza. Hay varios obst\u00e1culos en el camino antes de que podamos comenzar a pensar en algo que posiblemente podr\u00eda ser una preocupaci\u00f3n \u00e9tica. <\/p>\n Nota del editor: la entrevista se edit\u00f3 por motivos de brevedad. <\/em><\/p>\n Diana Kwon es una periodista independiente radicada en Berl\u00edn. S\u00edguela en Twitter @DianaMKwon.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Un organoide del cerebro humanoMADELINE ANDREWS, UCSF Los organoides del cerebro, peque\u00f1as piezas de la corteza cerebral humana cultivadas en el laboratorio, se est\u00e1n convirtiendo en valiosas herramientas cient\u00edficas. 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TS<\/em><\/strong>: \u00bfCu\u00e1les fueron los primeros indicios de que los organoides podr\u00edan no estar recapitulando c\u00e9lulas humanas?<\/strong><\/h3>\n
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TS<\/em><\/strong>: \u00bfCu\u00e1les fueron las diferencias m\u00e1s importantes que surgieron en su estudio?<\/strong><\/h3>\n
TS<\/em><\/strong>: A vista de p\u00e1jaro, las cosas parecen similares, pero una vez que profundizas, parece haber diferencias. <\/strong><\/h3>\n
TS<\/em><\/strong>: Si resulta que las diferencias son realmente importantes, \u00bfsugiere eso que las personas podr\u00edan tener que volver atr\u00e1s y rehacer los estudios que ya se han hecho? <\/strong><\/h3>\n
TS<\/em><\/strong>: El El tema de los organoides cerebrales a menudo plantea la cuesti\u00f3n de si estos tejidos cultivados en laboratorio alg\u00fan d\u00eda podr\u00edan desarrollar sensibilidad y las implicaciones \u00e9ticas de eso. \u00bfQu\u00e9 piensas sobre esto?<\/strong><\/h3>\n
A medida que maduran los organoides cerebrales, surgen cuestiones \u00e9ticas<\/h3>\n