ARRIBA: Un neurocirujano inyecta c\u00e9lulas madre neurales en el l\u00f3bulo frontal de un ni\u00f1o con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher que particip\u00f3 en un ensayo cl\u00ednico de Fase 1 del trasplante.NALIN GUPTA<\/p>\n
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es una enfermedad gen\u00e9tica que deja a las neuronas sin su recubrimiento de mielina. Este d\u00e9ficit tiene consecuencias devastadoras para los chicos ligados al cromosoma X que lo padecen. Estos ni\u00f1os tienen un retraso grave en el desarrollo, por lo que tienen incapacidad para caminar, hablar y cuidarse a s\u00ed mismos, dice Nalin Gupta, profesora de cirug\u00eda neurol\u00f3gica y pediatr\u00eda en la Universidad de California, San Francisco (UCSF). Por lo general, su funci\u00f3n neurol\u00f3gica no mejora y, por lo general, mueren durante la infancia.<\/p>\n
Hace aproximadamente una d\u00e9cada, la empresa de biotecnolog\u00eda StemCells Inc. estaba buscando un neurocirujano para probar una intervenci\u00f3n que finalmente podr\u00eda ofrecer alguna ayuda. para estos ni\u00f1os. Debido a que Gupta ten\u00eda experiencia en la realizaci\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos quir\u00fargicos en ni\u00f1os con discapacidades, la compa\u00f1\u00eda se acerc\u00f3 a \u00e9l para ver si pod\u00eda trasplantar c\u00e9lulas madre neurales en el cerebro de ni\u00f1os con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), un enfoque que los investigadores hab\u00edan considerado prometedor para una variedad de condiciones, pero que a\u00fan no hab\u00eda demostrado su eficacia en un ensayo cl\u00ednico para ninguna enfermedad. Estuvo de acuerdo.<\/p>\n
En 2012, Gupta y sus colegas informaron que cuatro ni\u00f1os con s\u00edndrome premenstrual que hab\u00edan recibido c\u00e9lulas madre neurales pluripotentes en un ensayo cl\u00ednico de fase 1 toleraron el procedimiento, y las t\u00e9cnicas de imagen que detectan indirectamente la mielina indicaron que podr\u00edan tener ten\u00edan mielinizaci\u00f3n en sus cerebros un a\u00f1o despu\u00e9s del trasplante. Este agosto, los investigadores informaron los resultados de un estudio de seguimiento a largo plazo de esos pacientes, los cuatro todav\u00eda est\u00e1n vivos a las edades de 10, 11, 12 y 13 a\u00f1os. Los pacientes como estos que tienen s\u00edntomas de la enfermedad desde el nacimiento generalmente mueren en sus adolescentes.<\/p>\n
Aunque los investigadores no pudieron examinar directamente la mielinizaci\u00f3n, eso requerir\u00eda autopsias, la evidencia de im\u00e1genes es prometedora. Tambi\u00e9n hubo algunas mejoras cl\u00ednicas, aunque con un n\u00famero tan peque\u00f1o de pacientes y sin un grupo de control en un ensayo dise\u00f1ado para examinar la seguridad, es dif\u00edcil saber si se pueden atribuir al trasplante.<\/p>\n
\nEn realidad, no tenemos un producto que podamos usar incluso si quisi\u00e9ramos hacer un estudio de fase 2 en esta enfermedad.<\/p>\n
Nalin Gupta, UCSF<\/p><\/blockquote>\n
El estudio Guptas es el \u00faltimo informe de una serie de estudios cl\u00ednicos ensayos de trasplante de c\u00e9lulas madre neurales, en los que c\u00e9lulas neurales pluripotentes extra\u00eddas, en la mayor\u00eda de los casos, del cerebro de fetos abortados se expanden en el laboratorio y luego se inyectan en el cerebro o la m\u00e9dula espinal de pacientes con trastornos neurol\u00f3gicos incurables. Estos incluyen accidente cerebrovascular, esclerosis m\u00faltiple, ELA, lesi\u00f3n de la columna y enfermedad de Parkinson. Pero a pesar de todo el esfuerzo que se ha realizado para probar estas c\u00e9lulas, ninguna ha sido capaz de salir de los ensayos y pasar a la pr\u00e1ctica cl\u00ednica.<\/p>\n
Cuando se le pregunt\u00f3 cu\u00e1l de los ensayos cl\u00ednicos en humanos ha tenido m\u00e1s \u00e9xito, Steven Goldman, profesor de neurolog\u00eda y neurociencia en la Universidad de Rochester, responde: Hasta ahora, ninguno de ellos, \u00bfverdad? Hasta la fecha, no se ha completado ning\u00fan ensayo de fase 2 para evaluar la eficacia de un tratamiento con c\u00e9lulas madre neurales, se\u00f1ala. Y los cient\u00edficos, incluido Gupta, est\u00e1n menos que entusiasmados con los m\u00e9todos y los resultados de los ensayos cl\u00ednicos que se han realizado hasta ahora.<\/p>\n
Goldman, que no particip\u00f3 en el experimento PMD, lo llama de lejos los m\u00e1s rigurosos y bien controlados. Pero ese ensayo no puede ir m\u00e1s all\u00e1.<\/p>\n
Gupta dice que \u00e9l y sus colegas sintieron que hab\u00eda suficiente evidencia del ensayo de Fase 1 para justificar una Fase 2. Sin embargo, no pueden continuar porque StemCells, la compa\u00f1\u00eda que financi\u00f3 la investigaci\u00f3n y proporcion\u00f3 las c\u00e9lulas, cerrada en 2016. En realidad, no tenemos un producto que podamos usar, incluso si quisi\u00e9ramos hacer un estudio de fase 2 en esta enfermedad, dice.<\/p>\n
Investigaci\u00f3n sobre otras posibilidades los usos de las c\u00e9lulas madre neurales tambi\u00e9n se ven afectados por la falta de impulso. Hay algo as\u00ed como una pausa en lo que la gente est\u00e1 haciendo en t\u00e9rminos de terapias con c\u00e9lulas madre, dice Gupta. Los tratamientos para afecciones como la lesi\u00f3n de la m\u00e9dula espinal y el accidente cerebrovascular son los que m\u00e1s inter\u00e9s tienen por su beneficio social potencial, dice, pero la complejidad de los cambios que ocurren cuando el cerebro o la m\u00e9dula espinal se lesionan, lo que significa que las regiones compuestas por m\u00faltiples tipos de c\u00e9lulas y redes de conexiones son acaba de eliminar a outmake para una reparaci\u00f3n desafiante. Probablemente estamos muy lejos de poder trasplantar una estructura que recapitule la organizaci\u00f3n tridimensional y la estructura del cerebro y la m\u00e9dula espinal, dice. Los ensayos para enfermedades con defectos m\u00e1s espec\u00edficos podr\u00edan tener m\u00e1s \u00e9xito, agrega, como la esclerosis m\u00faltiple, que al igual que la PMD implica desmielinizaci\u00f3n.<\/p>\n
Consulte El trasplante de c\u00e9lulas para lesiones de la m\u00e9dula espinal es seguro<\/h3>\n
Seg\u00fan a Evan Snyder, director del Centro de C\u00e9lulas Madre y Medicina Regenerativa del Instituto de Descubrimiento M\u00e9dico Sanford Burnam Prebys en La Jolla, California, no ha habido suficientes ensayos, y ciertamente no los suficientes en circunstancias ideales, para saber si el trasplante de c\u00e9lulas madre neurales puede ser un tratamiento efectivo en humanos. Creo que el campo es demasiado joven para saber ahora mismo si son efectivos. Creo que el campo puede simplemente decir que est\u00e1n a salvo, dice Snyder. Para poder saber si las c\u00e9lulas son efectivas, realmente necesita poder ponerlas en un entorno \u00f3ptimo donde su mecanismo de acci\u00f3n sea \u00f3ptimo, y ese tipo de prueba nunca se ha hecho todav\u00eda, agrega.<\/p>\n
Investigaci\u00f3n en animales que condujo a trasplantes de c\u00e9lulas madre neurales<\/h2>\n
La investigaci\u00f3n en animales que sent\u00f3 las bases para el estudio de PMD y otros estudios sobre enfermedades relacionadas con la p\u00e9rdida o ausencia de mielinizaci\u00f3n se llev\u00f3 a cabo en un modelo de rat\u00f3n llamado estremecedor Estos animales tienen una mutaci\u00f3n que impide que sus oligodendrocitos produzcan mielina, por lo que sus neuronas est\u00e1n mal aisladas y no pueden conducir se\u00f1ales el\u00e9ctricas de manera eficiente. Los ratones temblorosos tienen problemas con las funciones motoras y el autocuidado junto con convulsiones. Tambi\u00e9n tienen temblor, de ah\u00ed su nombre.<\/p>\n
En 1999, el laboratorio de Snyders inform\u00f3 en PNAS<\/em> que inyectar c\u00e9lulas madre neurales de rat\u00f3n en el cerebro de ratones m\u00e1s temblorosos condujo a la remielinizaci\u00f3n de las neuronas. as\u00ed como cierta reducci\u00f3n del temblor medida sumergiendo la cola de cada rat\u00f3n en tinta y anotando el tama\u00f1o de la mancha que dej\u00f3 en un trozo de papel cuadriculado.<\/p>\n
Usando el modelo, el equipo de Goldman luego trasplant\u00f3 c\u00e9lulas progenitoras gliales humanas que se derivan de c\u00e9lulas madre neurales a ratones temblorosos, generando quimeras en las que las neuronas de los ratones se aislaron con mielina humana. Los ratones quim\u00e9ricos, como inform\u00f3 Goldman en Cell Stem Cell<\/em> en 2008, sobrevivieron m\u00e1s tiempo y mejoraron los fenotipos neurol\u00f3gicos, incluidas menos convulsiones, en comparaci\u00f3n con los controles no tratados. En 2012, StemCells Inc., en colaboraci\u00f3n con investigadores de Oregon Health & Science University y otros lugares, informaron en Science Translational Medicine<\/em> que trasplantar c\u00e9lulas madre neurales humanas a ratones temblorosos result\u00f3 en la remielinizaci\u00f3n del cerebro. Tambi\u00e9n en ese n\u00famero, Gupta y StemCells describieron los resultados de un a\u00f1o del ensayo PMD, que utiliz\u00f3 las mismas c\u00e9lulas para el trasplante.<\/p>\n
Las neuronas (verde) y la gl\u00eda (roja) se diferenciaron de las c\u00e9lulas madre neurales humanas en cultivo. Los n\u00facleos est\u00e1n te\u00f1idos de azul. Evan Snyder <\/p>\n
El destino de StemCells Inc.<\/h2>\n
El estudio PMD no fue el primer ensayo realizado por StemCells Inc. En 2006, la compa\u00f1\u00eda lanz\u00f3 un ensayo de Fase 1 de StemCells Inc. trasplante de c\u00e9lulas madre neurales en ni\u00f1os con enfermedad de Batten, una condici\u00f3n fatal en la que a los ni\u00f1os les falta una enzima de almacenamiento lisosomal. Ese estudio fue el primero autorizado por la FDA para el trasplante de c\u00e9lulas madre neurales en el cerebro, dice Stephen Huhn, consultor de biotecnolog\u00eda y exdirector m\u00e9dico de la compa\u00f1\u00eda.<\/p>\n
El ensayo, que se complet\u00f3 en 2009, revel\u00f3 que el tratamiento era seguro, informaron los autores en Journal of Neurosurgery: Pediatrics<\/em>. Las autop\u00edas en los cerebros de varios ni\u00f1os que murieron a causa de la enfermedad durante el estudio sugirieron que, en algunos pacientes, las c\u00e9lulas del donante sobrevivieron y migraron desde los sitios de inyecci\u00f3n subcortical y ventricular hacia los ganglios basales, entre otros lugares, dice Huhn.<\/p>\n
\nEl hecho de que vimos incluso destellos de un efecto fue para nosotros muy prometedor de que la terapia celular bien podr\u00eda tener un lugar en el tratamiento de algunos trastornos neurol\u00f3gicos.<\/p>\n
Stephen Huhn, anteriormente de StemCells Inc. .<\/p><\/blockquote>\n
Las c\u00e9lulas madre utilizadas para este y otros ensayos de StemCells se aislaron del cerebro de un solo feto abortado, se expandieron como bolas de c\u00e9lulas llamadas neuroesferas y se congelaron para su uso posterior. Antes de la inyecci\u00f3n en los pacientes, las c\u00e9lulas se descongelaron, se cultivaron durante dos semanas y se disociaron, de modo que lo que se inyect\u00f3 ya no era una neuroesfera sino un grupo de c\u00e9lulas, seg\u00fan Huhn. Debido a que las c\u00e9lulas madre neurales proced\u00edan de donantes, los pacientes recibieron f\u00e1rmacos inmunosupresores durante varios meses despu\u00e9s del trasplante para prevenir el rechazo.<\/p>\n
Usando el mismo procedimiento y stock de c\u00e9lulas, Gupta y sus colegas trasplantaron c\u00e9lulas madre neurales en el cerebros de los cuatro ni\u00f1os con PMD en un ensayo de Fase 1 que comenz\u00f3 en 2009 y dur\u00f3 hasta 2012, el mismo ensayo cuyos resultados de seguimiento a largo plazo se publicaron este verano. Un a\u00f1o despu\u00e9s del trasplante, las im\u00e1genes de tensor de difusi\u00f3n, una t\u00e9cnica basada en resonancia magn\u00e9tica que permite a los investigadores observar indirectamente los axones mielinizados de los cerebros de los ni\u00f1os, sugirieron que se hab\u00eda producido la mielinizaci\u00f3n.<\/p>\n
De 2012 a 2015, la empresa realiz\u00f3 un ensayo de fase 1\/2 de trasplante de c\u00e9lulas madre neurales para la degeneraci\u00f3n macular relacionada con la edad. El tratamiento demostr\u00f3 ser seguro y tambi\u00e9n hubo evidencia de un efecto del tratamiento: una desaceleraci\u00f3n del da\u00f1o en la retina llamado atrofia geogr\u00e1fica y mejoras en la funci\u00f3n visual en algunos pacientes, dice Huhn.<\/p>\n
Al mismo tiempo, la empresa se dedicaba a un ensayo de fase 1\/2 de trasplante de c\u00e9lulas madre para pacientes con lesiones en la regi\u00f3n tor\u00e1cica de la columna. El tratamiento demostr\u00f3 ser seguro, y Huhn se\u00f1ala que varios participantes parec\u00edan tener una mejora sensorial por debajo del nivel de la lesi\u00f3n, lo que implicar\u00eda que las c\u00e9lulas madre estaban teniendo un efecto de tratamiento.<\/p>\n
Pero la racha de resultados auspiciosos de la empresa s\u00ed lo hizo. no durar\u00e1 para siempre: su ensayo de fase 2 de c\u00e9lulas madre neurales para tratar la lesi\u00f3n de la m\u00e9dula espinal cervical, que comenz\u00f3 en 2014, finaliz\u00f3 dos a\u00f1os despu\u00e9s despu\u00e9s de que una revisi\u00f3n independiente de los datos emergentes encontr\u00f3 que era poco probable que el estudio mostrara un efecto de tratamiento estad\u00edsticamente significativo, Huhn dice. Por esa misma raz\u00f3n, un estudio de seguimiento en los mismos pacientes tambi\u00e9n finaliz\u00f3 en 2016, agrega.<\/p>\n
En ese momento, StemCells Inc. cerr\u00f3. STAT<\/em> inform\u00f3 que la raz\u00f3n fueron los resultados decepcionantes del estudio de la m\u00e9dula espinal.<\/p>\n
A pesar de detenerse, el trabajo de la empresa no fue en vano, dice Huhn, ya que demostr\u00f3 que el enfoque es seguro y podr\u00eda valer la pena seguirlo. Estos son trastornos desafiantes, dice Huhn, y agrega que el hecho de que vimos incluso destellos de un efecto fue para nosotros muy prometedor de que la terapia celular bien podr\u00eda tener un lugar en el tratamiento de algunos trastornos neurol\u00f3gicos.<\/p>\n
El futuro de trasplantes de c\u00e9lulas madre neurales<\/h2>\n
Seg\u00fan Snyder, que no particip\u00f3 en el trabajo, el ensayo PMD sufri\u00f3 las limitaciones del sistema de ensayos cl\u00ednicos. Lo desafortunado es la forma en que se dise\u00f1an los ensayos cl\u00ednicos, solo obtienes un paciente que ha fallado en todas las dem\u00e1s intervenciones, est\u00e1 muy metido en la enfermedad y casi no tiene posibilidad de que algo cambie el curso, dice. Este problema no es exclusivo del ensayo PMD, sino que se aplica a todos los ensayos cl\u00ednicos de c\u00e9lulas madre neurales hasta la fecha, dice Snyder. En el ensayo de la enfermedad de Batten, por ejemplo, los pacientes ten\u00edan pocas esperanzas de recuperaci\u00f3n, se\u00f1ala Snyder. Tres de los seis participantes hab\u00edan muerto a causa de su enfermedad cuando los investigadores dejaron de recopilar datos. Donde las c\u00e9lulas madre van a ser m\u00e1s \u00fatiles, en \u00faltima instancia, van a ser las primeras etapas de una enfermedad donde hay regiones que pueden ser rescatadas y donde las c\u00e9lulas se colocan en una posici\u00f3n en la que pueden distribuirse por toda la regi\u00f3n que necesita ser arreglado. Y ning\u00fan ensayo cl\u00ednico ha cumplido esos [criterios].<\/p>\n
Aunque el estudio de seguimiento de PMD revel\u00f3 algo de mielinizaci\u00f3n, no hubo mucha, se\u00f1ala Goldman, que no particip\u00f3 en el trabajo. Hay alguna evidencia de remielinizaci\u00f3n local alrededor de la regi\u00f3n de los trasplantes, pero no hubo nada disperso o amplio, y estos pacientes necesitan una remielinizaci\u00f3n realmente generalizada, dice.<\/p>\n
Goldman dice que cree que no hubo m\u00e1s mielinizaci\u00f3n generalizada y robusta en los pacientes con PMD debido al tipo de c\u00e9lula utilizada. Si bien las c\u00e9lulas madre neurales pueden dar lugar a oligodendrocitos, astrocitos y neuronas, no son muy eficientes para producir oligodendrocitos, dice. Y, a\u00f1ade, migran poco, lo que es necesario para que tengan efectos generalizados. Por el contrario, las c\u00e9lulas progenitoras gliales humanas, que se producen a partir de c\u00e9lulas madre neurales y dan lugar tanto a oligodendrocitos como a astrocitos, son m\u00e1s migratorias, dice Goldman, y por esta raz\u00f3n, el campo se ha alejado de las c\u00e9lulas madre neurales y se ha acercado a las c\u00e9lulas progenitoras gliales. para trasplante Goldman tiene sus propios ensayos en proceso utilizando un derivado de c\u00e9lulas madre neurales para tratar la esclerosis m\u00faltiple y la PMD a trav\u00e9s de una empresa que cofund\u00f3, Oscine Therapeutics.<\/p>\n
Otros ensayos est\u00e1n actualmente en marcha. Investigadores de la Universidad de Emory y la Universidad de Michigan, con fondos de la empresa Neuralstem, completaron un estudio de Fase 1 de c\u00e9lulas madre neurales para tratar la ELA y, seg\u00fan ClinicalTrials.gov, se est\u00e1 realizando un ensayo cl\u00ednico de Fase 2. Hay un ensayo de fase 2\/3 de c\u00e9lulas madre neurales administradas por v\u00eda nasal para tratar la enfermedad de Parkinson que se inscribe en China. Y hay un ensayo de Fase 1 activo para la enfermedad de Parkinson en Australia que utiliza c\u00e9lulas madre neurales partenogen\u00e9ticas humanas derivadas de \u00f3vulos no fertilizados, en lugar de tejido fetal.<\/p>\n
Este a\u00f1o, Snyder recibi\u00f3 una subvenci\u00f3n del Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM). para hacer un trabajo que conduzca a terapias basadas en c\u00e9lulas para beb\u00e9s que corren el riesgo de desarrollar par\u00e1lisis cerebral debido a la asfixia perinatal o la falta de ox\u00edgeno y sangre en el \u00fatero, dice. Dentro de los primeros d\u00edas de vida, los investigadores planean hacer im\u00e1genes cerebrales para identificar beb\u00e9s con regiones del cerebro donde las c\u00e9lulas est\u00e1n lesionadas pero no muertas, dice, y luego trasplantar c\u00e9lulas madre neurales. Las heridas todav\u00eda est\u00e1n muy frescas y las c\u00e9lulas est\u00e1n como tambale\u00e1ndose al filo de un cuchillo. Pueden morir o vivir, y las c\u00e9lulas madre [trasplantadas] crean factores que las impulsan a vivir, dice Snyder. Si eso sucede, la predicci\u00f3n es que a los beb\u00e9s les ir\u00e1 mucho mejor.<\/p>\n
Solo hay una peque\u00f1a ventana, cuando las c\u00e9lulas est\u00e1n da\u00f1adas pero no muertas, durante la cual un trasplante de c\u00e9lulas madre neurales puede funcionar, agrega. Otros ensayos en pacientes mayores con enfermedad m\u00e1s avanzada, sugiere, pueden haber perdido sus ventanas de tratamiento \u00f3ptimas. Snyder predice que si a los pacientes correctos se les trasplantan las c\u00e9lulas madre neurales correctas en el momento correcto, creo que, en esas circunstancias, ahora comenzar\u00e1 a ver no solo seguridad sino eficacia real.<\/p>\n
Ashley P. Taylor es una reportera independiente que vive en Nueva York. S\u00edguela en Twitter <\/em>@crenshawseeds<\/em> y lee su trabajo en <\/em>ashleyptaylor.com<\/em>.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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