ARRIBA: ISTOCK.COM, ARTHOBBIT<\/p>\n
A comienzos del siglo XXI, el epidemi\u00f3logo de la Universidad de Bristol, George Davey Smith, estaba cada vez m\u00e1s insatisfecho con su campo He estado trabajando en epidemiolog\u00eda durante mucho tiempo, dice. Y estaba desilusionado con los enfoques convencionales para tratar de establecer la causa y el efecto en la epidemiolog\u00eda observacional.<\/p>\n
Los factores de confusi\u00f3n plagan los estudios observacionales, que examinan poblaciones de personas para identificar correlaciones entre las condiciones ambientales o los factores del estilo de vida y la enfermedad y, por lo tanto, no puede sacar conclusiones sobre la causa de una enfermedad. Destacar las limitaciones de los enfoques es el hecho de que los ensayos controlados aleatorios, ampliamente considerados el est\u00e1ndar de oro para la evidencia m\u00e9dica, no han podido confirmar muchos resultados observacionales ni traducirlos en intervenciones. Los estudios epidemiol\u00f3gicos observacionales, dice Davey Smith, obviamente estaban haciendo las cosas mal.<\/p>\n
Entonces, en 2003, escribi\u00f3 un art\u00edculo que describ\u00eda c\u00f3mo reformular un estudio observacional como un experimento natural mediante la incorporaci\u00f3n de una pizca de datos gen\u00e9ticos. Denominada aleatorizaci\u00f3n mendeliana (MR), la t\u00e9cnica hizo uso de la variaci\u00f3n gen\u00e9tica que ocurre naturalmente en la poblaci\u00f3n humana para evaluar si una supuesta exposici\u00f3n, como colesterol elevado, consumo de alcohol o tomar suplementos vitam\u00ednicos, causa un cambio en el riesgo de enfermedad, o simplemente est\u00e1 asociada con <\/p>\n
\nLos estudios que utilizan MR han comenzado a anular las creencias generalizadas en epidemiolog\u00eda.<\/p>\n<\/blockquote>\n
MR se basa en la idea de que ciertas variantes gen\u00e9ticas pueden tener un efecto similar como un estilo de vida particular o un cambio ambiental, por ejemplo, una variante asociada con niveles naturalmente altos de colesterol podr\u00eda ser una analog\u00eda para consumir una dieta rica en grasas saturadas o grasas trans, o para tomar poca o ninguna medicaci\u00f3n para reducir el colesterol. Suponiendo que tales variantes se distribuyan aleatoriamente entre la poblaci\u00f3n, independientemente de los factores de confusi\u00f3n como la educaci\u00f3n, el nivel socioecon\u00f3mico y el ejercicio, los investigadores pueden usar estas variantes para separar la poblaci\u00f3n en subgrupos, de manera similar a los brazos de un ensayo controlado aleatorio, de manera imparcial. manera.<\/p>\n
Al comparar los resultados de la enfermedad en estos subgrupos, el enfoque tiene como objetivo capturar el poder anal\u00edtico de dicho ensayo, que a menudo no se puede llevar a cabo en grandes poblaciones por razones log\u00edsticas, \u00e9ticas y financieras, con las d\u00e9cadas de datos de observaci\u00f3n recopilados en estudios epidemiol\u00f3gicos. El enfoque imparcial de las t\u00e9cnicas es tanto su poder como su elegancia, dice Brian A. Ference, director ejecutivo del Centro de Ensayos Naturalmente Aleatorizados de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido.<\/p>\n
Aunque Davey Smith, ahora director de dos centros de investigaci\u00f3n financiados por el gobierno en la Universidad de Bristol, no fue el primero en tener la idea, su exposici\u00f3n sobre el tema de la RM sent\u00f3 las bases para los investigadores. A medida que grandes cantidades de datos gen\u00e9ticos humanos estuvieron disponibles a partir de estudios de asociaci\u00f3n del genoma completo (GWAS) y otros ensayos gen\u00e9ticos en la d\u00e9cada de 2000, la popularidad de los MR comenz\u00f3 a aumentar. <\/p>\n
Seg\u00fan PubMed, los investigadores hab\u00edan publicado solo 120 estudios que contienen el t\u00e9rmino aleatorizaci\u00f3n mendeliana a fines de 2010. Ese n\u00famero se hab\u00eda disparado a m\u00e1s de 1900 a principios de 2020. El enfoque tambi\u00e9n est\u00e1 comenzando a tener una influencia en la salud p\u00fablica: por ejemplo, los resultados de los estudios de RM forman una parte sustancial parte de la base de evidencia de las Directrices de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de la Sociedad Europea de Cardiolog\u00eda y la Sociedad Europea de Aterosclerosis de 2019 para el manejo de los l\u00edpidos en sangre, como el colesterol de lipoprote\u00ednas de baja densidad (LDL).<\/p>\n
Pero a algunos investigadores les preocupa que la La t\u00e9cnica no siempre se usa correctamente, lo que hace que los resultados de los estudios de RM sean dif\u00edciles de interpretar y dif\u00edciles de aplicar a problemas de salud p\u00fablica. Otros se\u00f1alan que las suposiciones subyacentes de la RM sobre la distribuci\u00f3n de las variantes gen\u00e9ticas en la poblaci\u00f3n y la relaci\u00f3n entre las variantes y los fenotipos asociados hacen que el m\u00e9todo sea propenso al sesgo, dejando incierto el valor de los enfoques como herramienta en epidemiolog\u00eda. <\/p>\n
Sacudiendo la salud p\u00fablica<\/h2>\n
Los estudios que utilizan MR han comenzado a anular las creencias generalizadas en epidemiolog\u00eda, particularmente en las enfermedades cardiovasculares, una enfermedad com\u00fan pero compleja asociada con muchas variantes gen\u00e9ticas y opciones de estilo de vida. Una de esas creencias es que los niveles sangu\u00edneos m\u00e1s altos de lipoprote\u00edna de alta densidad (HDL), a veces conocida popularmente como colesterol bueno, conllevan un menor riesgo de enfermedad coronaria, un hallazgo aparentemente respaldado por a\u00f1os de datos de observaci\u00f3n.<\/p>\n
En En un estudio de 2008, Ruth Frikke-Schmidt y sus colegas de la Universidad de Copenhague utilizaron la RM para clasificar a las personas de tres grandes estudios de poblaci\u00f3n danesa en subgrupos seg\u00fan su variante del gen ABCA1<\/em>, que participa en la producci\u00f3n de HDL. , y no encontr\u00f3 ning\u00fan v\u00ednculo entre el colesterol HDL y la enfermedad cardiaca. Los estudios de RM posteriores respaldaron estos resultados, y grandes ensayos controlados aleatorios han demostrado que la niacina, un compuesto que eleva el colesterol HDL, no reduce la aparici\u00f3n de eventos cardiovasculares y, de hecho, puede causar efectos adversos. <\/p>\n
MR tambi\u00e9n ha contradicho los estudios de observaci\u00f3n de los suplementos diet\u00e9ticos. Por ejemplo, estudios de observaci\u00f3n en la d\u00e9cada de 1990 mostraron que la vitamina E, un antioxidante, se asoci\u00f3 con un riesgo reducido de enfermedad cardiometab\u00f3lica. Siguieron ensayos controlados aleatorios sobre suplementos de vitamina E, pero la mayor\u00eda no mostr\u00f3 ning\u00fan beneficio, y algunos insinuaron que la vitamina E podr\u00eda aumentar el riesgo de enfermedad card\u00edaca y el riesgo de muerte por cualquier causa. Efectivamente, cuando un estudio de 2019 us\u00f3 la RM para evaluar la exposici\u00f3n a la vitamina E de por vida usando variantes de genes asociados con diferentes niveles del compuesto, descubri\u00f3 que una mayor cantidad de vitamina E se asoci\u00f3 significativamente con un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria y ataque card\u00edaco.  ;<\/p>\n
\nEl enfoque no solo anul\u00f3 creencias bien aceptadas, sino que contribuy\u00f3 a una comprensi\u00f3n m\u00e1s matizada de las complejas relaciones entre los factores del estilo de vida y la salud.<\/p>\n<\/blockquote>\n
Alcohol el consumo es otra opci\u00f3n de estilo de vida que afecta el riesgo de enfermedad. Los estudios observacionales muestran una correlaci\u00f3n positiva entre el consumo de alcohol y el riesgo de varios tipos de c\u00e1ncer y otras enfermedades. Pero algunas condiciones de salud parecen contradecir la tendencia, con investigaciones observacionales que muestran que beber hasta 100 gramos de alcohol por semana, el equivalente a uno o dos tragos al d\u00eda, est\u00e1 asociado con una menor incidencia de accidentes cerebrovasculares y ataques card\u00edacos, en comparaci\u00f3n con no beber o beber en exceso. . <\/p>\n
Los hallazgos se publicitan regularmente en los medios, pero muchos investigadores han temido que la causalidad inversa desempe\u00f1e un papel: las personas que eligen no beber pueden hacerlo porque ya est\u00e1n enfermas, por ejemplo. Los grandes ensayos aleatorios a largo plazo para llegar al fondo del problema son inviables. As\u00ed que la primavera pasada, un equipo dirigido por Iona Millwood y Zhengming Chen en la Universidad de Oxford escribieron un art\u00edculo con Davey Smith que aplic\u00f3 la RM a la pregunta. <\/p>\n
Los investigadores se centraron en dos variantes gen\u00e9ticas comunes en las poblaciones del este de Asia que influir\u00edan en el consumo de alcohol de un individuo, supuso el equipo, independientemente del estilo de vida o los factores fisiol\u00f3gicos confusos. La primera variante, ALDH2-<\/em>rs671, retarda la descomposici\u00f3n del acetaldeh\u00eddo, un metabolito altamente t\u00f3xico del alcohol, y provoca molestias al beber. El segundo, ADH1B-<\/em>rs1229984, acelera la conversi\u00f3n de alcoholes en acetaldeh\u00eddo, provocando tambi\u00e9n molestias al beber. Las personas con estas variantes son saludables, pero beben menos que el promedio o no beben nada, seg\u00fan las variantes espec\u00edficas que heredan, debido a los efectos secundarios.<\/p>\n
Los investigadores clasificaron a los 512\u00a0715 adultos en China Kadoorie Biobank por alelo y descubri\u00f3 que, en promedio, quienes beb\u00edan alcohol, incluso en niveles bajos, ten\u00edan un mayor riesgo de presi\u00f3n arterial elevada y accidente cerebrovascular que quienes no lo hac\u00edan, y no hubo diferencia en el riesgo de ataque card\u00edaco. Los resultados indican que el alcohol aumenta la presi\u00f3n arterial y el riesgo de accidente cerebrovascular, dice Davey Smith, lo que, lamentablemente, es probablemente la respuesta correcta. <\/strong><\/p>\n
Aplicaciones cl\u00ednicas de la RM<\/h2>\n
El enfoque no solo ha anulado creencias bien aceptadas, sino que ha contribuido a una comprensi\u00f3n m\u00e1s matizada de las complejas relaciones entre los factores del estilo de vida y la salud. Por ejemplo, el colesterol LDL, el llamado colesterol malo, y la presi\u00f3n arterial son factores de riesgo conocidos para las enfermedades cardiovasculares. Pero los investigadores no han estado seguros durante cu\u00e1nto tiempo y cu\u00e1nto una persona debe reducir sus niveles para tener un efecto real sobre el riesgo de enfermedad. <\/p>\n
Para abordar el problema, Ference y sus colegas llevaron a cabo recientemente un estudio de RM. que se centr\u00f3 en 100 variantes gen\u00e9ticas vinculadas a LDL y 61 vinculadas a la presi\u00f3n arterial sist\u00f3lica en alrededor de medio mill\u00f3n de personas en el Biobanco del Reino Unido. Le dieron a cada persona un puntaje gen\u00e9tico para LDL y presi\u00f3n arterial seg\u00fan la cantidad de alelos asociados a la reducci\u00f3n que ten\u00eda en cada categor\u00eda, y usaron esos puntajes para dividir a la poblaci\u00f3n en grupos de exposici\u00f3n alta o baja para cada factor. p><\/p>\n
Su estudio, publicado en septiembre pasado, encontr\u00f3 que incluso reducciones modestas en el LDL o la presi\u00f3n arterial, o particularmente la combinaci\u00f3n, porque son independientes, pueden reducir dr\u00e1sticamente el riesgo de por vida de muertes cardiovasculares, dice Ference, quien act\u00faa como asesor y recibe financiamiento. de empresas como Amgen, Merck y Regeneron por trabajos relacionados con la RM y el descubrimiento de f\u00e1rmacos. Agrega que este estudio de RM ser\u00e1 la base de un nuevo algoritmo de predicci\u00f3n de riesgo de enfermedad cardiovascular de por vida para la Sociedad Europea de Cardiolog\u00eda, y podr\u00eda alentar a las personas a reducir sus niveles de LDL lo m\u00e1s temprano posible en la vida para mantener una buena salud. p><\/p>\n
Limitaciones y suposiciones de los estudios de RM<\/h2>\n
A medida que aumenta el n\u00famero de estudios de RM, a investigadores como Davey Smith les preocupa que la calidad promedio haya disminuido. MR es posiblemente demasiado f\u00e1cil de hacer ahora, dice. Hay muchos art\u00edculos muy deficientes. <\/p>\n
Un problema es la falta de transparencia en la forma en que se informan los hallazgos, un problema com\u00fan en la investigaci\u00f3n biom\u00e9dica pero que podr\u00eda ser particularmente da\u00f1ino para una t\u00e9cnica nueva y desconocida con el potencial para influir profundamente en las opciones de salud p\u00fablica. Un art\u00edculo de 2019 examin\u00f3 los estudios de RM en la investigaci\u00f3n oncol\u00f3gica y descubri\u00f3 que de 77 art\u00edculos de RM publicados en 2016 y 2017, el 50,6 % omiti\u00f3 caracter\u00edsticas de los sujetos, como el origen \u00e9tnico o la edad, y el 68,8 % no us\u00f3 t\u00e9cnicas estad\u00edsticas adecuadas, lo que dificulta replicar los hallazgos e interpretarlos . <\/p>\n
Los investigadores realmente deber\u00edan informar ciertos elementos con m\u00e1s detalle, dice Herbert Pang, de la Universidad de Hong Kong, coautor de la revisi\u00f3n. De lo contrario, es dif\u00edcil para los investigadores o lectores posteriores entender lo que realmente se hizo.<\/p>\n
\nEstamos aprendiendo que, para muchas variantes gen\u00e9ticas, no tienen una sola asociaci\u00f3n con un solo factor de riesgo. pero est\u00e1n asociados con una variedad de rasgos y condiciones.<\/p>\n
Stephen Burgess, Universidad de Cambridge<\/p><\/blockquote>\n
Adem\u00e1s de no informar los resultados correctamente, la mayor\u00eda de los estudios de RM no formulan una pregunta cl\u00ednicamente relevante, dice Ference. Para informar las decisiones de salud p\u00fablica y hacer recomendaciones cl\u00ednicas, los estudios de RM deben proporcionar el tipo de informaci\u00f3n espec\u00edfica recopilada por un ensayo cl\u00ednico: primero deben establecer un v\u00ednculo causal entre una exposici\u00f3n como el consumo de alcohol y un resultado de salud, luego determinar la forma y magnitud de la curva de dosis-respuesta en qu\u00e9 medida un aumento espec\u00edfico en el consumo de alcohol afecta el riesgo de enfermedad, diga y luego descubra c\u00f3mo traducir el efecto beneficioso o da\u00f1ino de esa relaci\u00f3n en una mejora esperada a corto plazo de una terapia o un cambio de estilo de vida. La mayor\u00eda de los estudios de RM se detienen en el paso uno, dice Ference, lo que limita su utilidad cl\u00ednica.<\/p>\n
M\u00e1s problem\u00e1tico a\u00fan es que las suposiciones que subyacen al enfoque de RM pueden violarse m\u00e1s f\u00e1cilmente de lo que creen algunos investigadores. Por ejemplo, es poco probable que la suposici\u00f3n de que los genes se asignan al azar entre los miembros de la poblaci\u00f3n sea cierta en muchos casos, dice Stephen Burgess, bioestad\u00edstico de la Universidad de Cambridge. De hecho, ciertas variantes gen\u00e9ticas podr\u00edan agruparse dentro de una familia o entre personas con ancestros comunes, especialmente dentro de un \u00e1rea geogr\u00e1fica, lo que podr\u00eda confundir los resultados. <\/p>\n
Tambi\u00e9n se ha cuestionado la suposici\u00f3n impl\u00edcita de que una variante gen\u00e9tica puede asociarse \u00fanicamente con un fenotipo, como niveles elevados de LDL. De hecho, los estudios de GWAS muestran que la mayor\u00eda de los loci gen\u00e9ticos est\u00e1n asociados con m\u00faltiples resultados. Estamos aprendiendo que, para muchas variantes gen\u00e9ticas, no tienen una sola asociaci\u00f3n con un solo factor de riesgo, sino que est\u00e1n asociadas con una variedad de rasgos y condiciones, dice Burgess, desafiando la interpretaci\u00f3n de los hallazgos del estudio MR.<\/p>\n
Estos problemas no siempre son reconocidos por los investigadores que trabajan con el enfoque MR. El estudio de Pangs encontr\u00f3 que m\u00e1s del 50 por ciento de los estudios de RM en oncolog\u00eda ni siquiera mencionaron las suposiciones de RM o sus efectos en la interpretaci\u00f3n de los datos. <\/p>\n
Maria Glymour, epidemi\u00f3loga social de la Universidad de California, San Francisco, dice que mantener la perspectiva es clave. Pienso que la investigaci\u00f3n en salud es tan desafiante que deber\u00edamos usar todas las herramientas que nos ayuden a descifrar estos acertijos, y la RM es una gran idea como nueva herramienta, dice. Los investigadores de la salud deben ser conscientes de ello y de su poder, y tambi\u00e9n ser honestos acerca de las limitaciones.<\/p>\n
Rachael Moeller Gorman es una periodista cient\u00edfica con sede en Boston. Encu\u00e9ntrala en <\/em>rachaelgorman.com o en Instagram <\/em>@rachaelmoellergorman<\/em>.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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