ARRIBA: ISTOCK.COM, SVISIO<\/p>\n
Investigadores de la Universidad de Washington han descubierto una nueva v\u00eda de detecci\u00f3n de ADN que lanza un respuesta antiviral al material gen\u00e9tico extra\u00f1o en las c\u00e9lulas humanas. ahora se considera el principal regulador de las respuestas inmunitarias innatas de los mam\u00edferos al ADN y falta o est\u00e1 inactivo en las c\u00e9lulas de los ratones. El hallazgo plantea dudas sobre la promesa de las terapias que se dirigen a cGAS-STING para la modulaci\u00f3n inmunitaria, informan los investigadores hoy (24 de enero) en Science Immunology<\/em>.<\/p>\n Esto parece ser un ADN- v\u00eda de detecci\u00f3n que se ha pasado por alto por completo, probablemente porque gran parte de la investigaci\u00f3n que se ha realizado ha utilizado sistemas murinos, dice Christian Holm, que investiga cGAS-STING en la Universidad de Aarhus y no particip\u00f3 en el estudio. El trabajo anterior sobre respuestas antivirales se ha centrado casi exclusivamente en cGAS-STING, agrega. Ahora viene esto y dice que hay otro camino. . . eso parece ser completamente independiente de STING y podr\u00eda ser muy importante.<\/p>\n Tiene perfecto sentido [que esas c\u00e9lulas] tengan otro mecanismo de detecci\u00f3n de ADN.<\/p>\n Alexiane Decout, EPFL<\/p>\n blockquote><\/p>\n Descrita por primera vez en 2013, la v\u00eda cGAS-STING desempe\u00f1a un papel fundamental en la reacci\u00f3n inmune innata de las c\u00e9lulas a la infecci\u00f3n viral. Al detectar ADN citos\u00f3lico (generalmente un signo revelador de entrada viral), la enzima cGAS se une a la prote\u00edna transmembrana STING para desencadenar la producci\u00f3n de interferones y otras respuestas antivirales.<\/p>\n La v\u00eda se ha convertido en un objetivo popular. en el desarrollo de f\u00e1rmacos, con investigadores tratando de aprovechar la actividad de STING para la inmunoterapia contra el c\u00e1ncer, o para calmarla en enfermedades autoinmunes en las que las respuestas inmunitarias innatas son hiperactivas.<\/p>\n Dan Stetson de la Universidad de Washington le dice a The Scientist<\/em> que \u00e9l y su equipo estaban estudiando los efectos de los virus promotores de tumores en cGAS-STING cuando se toparon con la nueva v\u00eda. La estudiante graduada Katelyn Burleigh gener\u00f3 l\u00edneas de c\u00e9lulas humanas que carec\u00edan de STING, dice, y descubri\u00f3 que a\u00fan produc\u00edan interferones cuando se transfectaban con ADN extra\u00f1o.<\/p>\n Ensayos adicionales que utilizaron varios tipos de c\u00e9lulas humanas e inhibidores qu\u00edmicos indicaron que el ADN-PK, una enzima conocida por su papel en la detecci\u00f3n y respuesta al da\u00f1o del ADN en el n\u00facleo celular, detectaba el ADN extra\u00f1o en el citoplasma celular y lanzaba su propia respuesta independiente de STING.<\/p>\n No es la primera vez que el ADN -PK se ha implicado en las defensas antivirales. Geoffrey Smith y Brian Ferguson de la Universidad de Cambridge informaron en 2012 que la ADN-PK en c\u00e9lulas de rat\u00f3n y humanas podr\u00eda promover la producci\u00f3n de interfer\u00f3n en respuesta a la transfecci\u00f3n con ADN extra\u00f1o. Ese estudio, sin embargo, concluy\u00f3 que la DNA-PK probablemente desencadenaba la respuesta a trav\u00e9s de STING, no independientemente de ella.<\/p>\n Es bueno ver que otro grupo ha encontrado un papel importante para la DNA-PK en la detecci\u00f3n de ADN extra\u00f1o. , le dice Smith a The Scientist<\/em>, y agrega que el art\u00edculo del equipo de Washington presenta algunos datos que respaldan la conclusi\u00f3n de que la nueva v\u00eda es independiente de STING.<\/p>\n \u00c9l se\u00f1ala que los ensayos que llev\u00f3 a cabo el equipo el uso de inhibidores de DNA-PK pareci\u00f3 influir en las respuestas antivirales de manera diferente seg\u00fan el tipo de c\u00e9lula, un resultado que, seg\u00fan Stetson, podr\u00eda tener que ver con las interacciones entre las v\u00edas DNA-PK y gCAS-STING en las diversas l\u00edneas celulares que utiliz\u00f3 el equipo. En algunos casos, las dos v\u00edas pueden antagonizar entre s\u00ed, escribe Stetson en un correo electr\u00f3nico a The Scientist<\/em>. Es algo en lo que estamos interesados.<\/p>\n Al examinar otras l\u00edneas de c\u00e9lulas de mam\u00edferos, el equipo de Stetson detect\u00f3 evidencia de la nueva v\u00eda de ADN-PK en c\u00e9lulas de primates no humanos y en c\u00e9lulas de rata. Pero los investigadores no pudieron encontrar la v\u00eda en las c\u00e9lulas de rat\u00f3n, donde se ha llevado a cabo la mayor\u00eda de las investigaciones precl\u00ednicas sobre las terapias cGAS-STING.<\/p>\n Alexiane Decout, una cient\u00edfica investigadora que estudia STING en EPFL en Suiza que vio una versi\u00f3n preliminar del art\u00edculo en bioRxiv<\/em> <\/em>el a\u00f1o pasado, dice que no est\u00e1 sorprendida por el hallazgo, porque estudios previos ya indicaron diferencias entre las respuestas antivirales de humanos y ratones. La v\u00eda cGAS-STING del rat\u00f3n se activa mucho m\u00e1s f\u00e1cilmente que la humana, dice ella. Debido a que las v\u00edas reducen la activaci\u00f3n en las c\u00e9lulas humanas, tiene perfecto sentido [que esas c\u00e9lulas] tengan otro mecanismo de detecci\u00f3n de ADN.<\/p>\n Esta parece ser una v\u00eda de detecci\u00f3n de ADN que se ha pasado por alto por completo. <\/p>\n Christian Holm, Universidad de Aarhus<\/p><\/blockquote>\n La presencia de este segundo mecanismo podr\u00eda tener implicaciones para los esfuerzos por modular las respuestas inmunitarias innatas en pacientes con enfermedades autoinmunes. Stetson y sus colegas proponen en su art\u00edculo que los medicamentos dise\u00f1ados para amortiguar la actividad de cGAS-STING podr\u00edan necesitar combinarse con inhibidores de DNA-PK (varios de los cuales est\u00e1n en desarrollo cl\u00ednico) para ser efectivos, aunque dado el papel adicional de DNA-PK en la reparaci\u00f3n del ADN, no es claro cu\u00e1n factible ser\u00eda tal inhibici\u00f3n.<\/p>\n Tambi\u00e9n hay aplicaciones potenciales para la nueva v\u00eda de detecci\u00f3n de ADN en inmunoterapia, se\u00f1ala Leticia Corrales, quien tiene solicitudes de patentes sobre compuestos dirigidos a STING para el tratamiento del c\u00e1ncer y trabaja en la compa\u00f1\u00eda farmac\u00e9utica Boehringer Ingelheim en Viena.<\/p>\n Ella dice que mejorar la respuesta inmune innata a trav\u00e9s de DNA-PK podr\u00eda ayudar a promover la inmunidad antitumoral. Sin embargo, primero debemos confirmar que en los humanos esta v\u00eda es relevante para las respuestas inmunitarias antitumorales, dice, y agrega que los investigadores deber\u00edan ser muy cautelosos con respecto a los aspectos de toxicidad del uso de este enfoque.<\/p>\n Stetson, quien tiene una patente pendiente sobre la modulaci\u00f3n de ADN-PK para el tratamiento de enfermedades, dice que su equipo ahora est\u00e1 explorando si la v\u00eda reci\u00e9n descubierta promueve la inmunidad a la infecci\u00f3n viral y c\u00f3mo la enzima ADN-PK maneja su doble funci\u00f3n de promover la reparaci\u00f3n del da\u00f1o del ADN en el n\u00facleo y desencadenar respuestas a ADN extra\u00f1o en el citoplasma. <\/p>\n Para fines terap\u00e9uticos, el objetivo a largo plazo ser\u00eda averiguar c\u00f3mo manipular eso, dice, y convertir deliberadamente lo que normalmente ser\u00eda una reparaci\u00f3n en una respuesta inmunitaria innata realmente potente.<\/p <\/p>\n K. Burleigh et al., Human DNA-PK activa una v\u00eda de detecci\u00f3n de ADN independiente de STING, <\/strong>Science Immunology<\/em><\/strong>, 5:eaba4219, 2020. <\/strong><\/p>\n Catherine Offord es editora asociada de <\/em>The Scientist. 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