ARRIBA: Un escorpi\u00f3n acechador de la muerte ISTOCK.COM, LASTOVETSKIY<\/p>\n
En la terapia de c\u00e9lulas T receptoras de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos, las c\u00e9lulas T de los pacientes se modifican gen\u00e9ticamente para reconocer un ant\u00edgeno presente en la superficie de sus tumores y destruir las c\u00e9lulas cancerosas. Seg\u00fan un estudio publicado el 4 de marzo en Science Translational Medicine<\/em>, un nuevo CAR que incorpora clorotoxina, un peque\u00f1o p\u00e9ptido derivado del veneno de escorpi\u00f3n, se une a una gran proporci\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales cerebrales, a pesar de la gran heterogeneidad celular. de estos c\u00e1nceres. Los autores argumentan que este novedoso dise\u00f1o podr\u00eda tener beneficios terap\u00e9uticos para el glioblastoma, una forma agresiva de c\u00e1ncer cerebral que es notoriamente dif\u00edcil de tratar, y ya han abierto un ensayo cl\u00ednico para probar su intervenci\u00f3n.<\/p>\n El estudio es de gran importancia para el campo de la inmunoterapia con c\u00e9lulas CAR T porque presenta el desarrollo y la implementaci\u00f3n de una CAR potencialmente universal para el tratamiento del [glioblastoma], Luis S\u00e1nchez-Perez, neurocirujano e investigador de inmunoterapia en la Universidad de Duke que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n, escribe en un correo electr\u00f3nico a The Scientist<\/em>. <\/em>El hecho de que la clorotoxina pueda unirse amplia y espec\u00edficamente a todas las muestras [de glioblastoma] examinadas y pueda configurarse en un CAR mol\u00e9cula para mediar la citotoxicidad tumoral directa representa un logro importante.<\/p>\n La coautora Christine Brown, subdirectora del Laboratorio de Investigaci\u00f3n Terap\u00e9utica de C\u00e9lulas T en City of Hope, quien tambi\u00e9n supervisa los ensayos cl\u00ednicos investigando las terapias CAR para el glioblastoma, dice que su objetivo con el nuevo estudio era expandir realmente el arsenal de terapias CAR viables para los tumores cerebrales, y agrega que comprender las diferencias entre varias terapias permitir\u00e1 a los investigadores combinarlas en tratamientos m\u00e1s efectivos.<\/p>\n La terapia con c\u00e9lulas T con CAR est\u00e1 aprobada para algunas formas de leucemia y linfoma y ha mostrado cierta actividad antitumoral en ensayos cl\u00ednicos para el tratamiento de glioblastoma, pero las tasas de respuesta de los pacientes se han mantenido frustrantemente bajas. El glioblastoma plantea un desaf\u00edo particular para las terapias con CAR debido a la heterogeneidad del tumor: las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de cerebro tienen diferencias fenot\u00edpicas considerables y no todas llevan el ant\u00edgeno espec\u00edfico al que se dirige una determinada c\u00e9lula T con CAR, lo que significa que algunas c\u00e9lulas malignas pueden evadir el ataque. Quer\u00edamos desarrollar una inmunoterapia que reconociera la mayor frecuencia de tumores y la mayor proporci\u00f3n de c\u00e9lulas dentro de esos tumores, explica Brown.<\/p>\n La idea de utilizar el veneno de escorpi\u00f3n como agente de ataque provino del coautor Michael Barish, un bi\u00f3logo del desarrollo y de c\u00e9lulas madre en City of Hope. Se sab\u00eda que la clorotoxina se un\u00eda a los tumores de glioblastoma, aunque a\u00fan no se ha identificado el receptor de la superficie celular al que se agarra. La clorotoxina marcada con fluorescencia puede marcar las c\u00e9lulas tumorales durante las cirug\u00edas cerebrales, y el p\u00e9ptido tambi\u00e9n hab\u00eda servido como recubrimiento para veh\u00edculos quimioterap\u00e9uticos, pero nunca se hab\u00eda incorporado a un CAR. As\u00ed que desafiaron al estudiante graduado y coautor Dongrui Wang a generar un CAR que incluya clorotoxina y reconozca las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer cerebral. Wang tuvo \u00e9xito, y su desarrollo condujo tanto a su disertaci\u00f3n como a la publicaci\u00f3n m\u00e1s reciente del equipo.<\/p>\n Hay una larga historia de [clorotoxina] que se usa para otros fines adem\u00e1s de lo que sabemos sobre [ella] como t\u00f3xica y venenosa. a los humanos, dice Bryan Choi, neurocirujano residente e investigador de c\u00e9lulas CAR T en el Hospital General de Massachusetts que no particip\u00f3 en el estudio. La idea de que se use para el glioblastoma o en las CAR es . . . una traducci\u00f3n emocionante de esa tecnolog\u00eda.<\/p>\n En el primer paso del experimento, Brown y sus colegas examinaron el p\u00e9ptido de clorotoxina en un panel de c\u00e9lulas de 23 muestras de tumores extirpadas de 15 pacientes con glioblastoma. La clorotoxina se adhiri\u00f3 fuertemente a casi todos los tumores de los pacientes, con m\u00e1s del 80 por ciento de las c\u00e9lulas uni\u00e9ndose a la clorotoxina. Solo las muestras de dos de los 15 pacientes revelaron uni\u00f3n en menos del 40 por ciento del total de c\u00e9lulas. De manera similar, al examinar la uni\u00f3n de clorotoxina en l\u00edneas celulares de glioblastoma derivadas de pacientes, el equipo descubri\u00f3 que 21 de 22 l\u00edneas celulares cultivadas mostraban una uni\u00f3n superior al 70 por ciento. Por el contrario, otros tres agentes dirigidos que se est\u00e1n evaluando actualmente para la terapia con c\u00e9lulas CAR T se unieron de manera menos amplia y menos uniforme a las c\u00e9lulas de las muestras tumorales y las l\u00edneas cultivadas. Seg\u00fan Brown, estos resultados demuestran la capacidad de las clorotoxinas para abordar la heterogeneidad tanto dentro como entre los tumores. para unirse a la clorotoxina. Para probar los CAR in vivo, los investigadores injertaron c\u00e9lulas de glioblastoma derivadas de pacientes en el cerebro de ratones inmunocomprometidos y encontraron que las c\u00e9lulas CAR T ten\u00edan una potente actividad antitumoral a la par con otro CAR que se dirige al receptor IL13R2 y es un candidato potencial para tratamiento del glioblastoma.<\/p>\n Se forma una sinapsis inmunitaria (amarillo) en la interfaz entre el n\u00facleo grande de una c\u00e9lula de glioblastoma maligno a la izquierda (azul) y el n\u00facleo m\u00e1s peque\u00f1o de una c\u00e9lula CAR T a la derecha (tambi\u00e9n azul). La sinapsis indica la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T, lo que lleva a la destrucci\u00f3n del tumor. LA CIUDAD DE LA ESPERANZA<\/p>\n Uno de los peligros de la terapia con c\u00e9lulas CAR T es la uni\u00f3n fuera del objetivo, cuando las CAR causan efectos adversos al matar las c\u00e9lulas equivocadas. Para evaluar la seguridad de los nuevos CAR en modelos precl\u00ednicos, los investigadores midieron la uni\u00f3n en un panel de c\u00e9lulas humanas no tumorales, lo que revel\u00f3 un reconocimiento fuera del objetivo peque\u00f1o o indetectable. En otras palabras, las c\u00e9lulas T atacaron casi exclusivamente las c\u00e9lulas cancerosas del cerebro y salvaron las c\u00e9lulas normales. Un modelo de rat\u00f3n se hizo eco de los hallazgos: las c\u00e9lulas CAR T solo se dirigieron a las c\u00e9lulas de glioblastoma, y no hubo reacciones adversas en los ratones cuando se administraron las c\u00e9lulas terap\u00e9uticas.<\/p>\n Creo que [el modelo murino] es una muy buena sustituto ya que el receptor de clorotoxina se conserva entre humanos y ratones, dice Wang. As\u00ed que est\u00e1bamos bastante seguros de que lo que encontramos en ratones con respecto a la seguridad y la eficacia de este CAR se puede traducir a los humanos. Choi se\u00f1ala, sin embargo, que sin saber exactamente c\u00f3mo el objetivo interact\u00faa espec\u00edficamente con las c\u00e9lulas cancerosas, es realmente dif\u00edcil saber cu\u00e1les son los posibles efectos nocivos en los tejidos humanos normales. . . . Realmente depende de los ensayos cl\u00ednicos de Fase uno resolver eso.<\/p>\n Robbie Majzner, investigador de c\u00e9lulas CAR T y onc\u00f3logo pedi\u00e1trico en el Centro M\u00e9dico de la Universidad de Stanford que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n, est\u00e1 de acuerdo en que el reci\u00e9n dise\u00f1ado CAR definitivamente es el comienzo de la superaci\u00f3n de la heterogeneidad del tumor, y es claramente una buena elecci\u00f3n de ant\u00edgeno porque se expresa ampliamente en c\u00e9lulas de glioblastoma individuales en un alto porcentaje. Se\u00f1ala que la clorotoxina se uni\u00f3 a aproximadamente el 80 por ciento de las c\u00e9lulas, lo que significa que todav\u00eda hay una poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas que debe superarse. Ning\u00fan ant\u00edgeno, aglutinante o prote\u00edna individual terminar\u00e1 [siendo] la \u00fanica soluci\u00f3n, dice. Vamos a necesitar una orientaci\u00f3n multiant\u00edgeno. . . clorotoxina m\u00e1s algo m\u00e1s.<\/p>\n El estudio plantea preguntas sobre por qu\u00e9 la clorotoxina se une a una proporci\u00f3n tan alta de c\u00e9lulas tumorales de glioblastoma, cuya biolog\u00eda los investigadores esperan investigar en futuras investigaciones. Barish dice que probablemente se deba a la evoluci\u00f3n, porque era \u00fatil para un escorpi\u00f3n poder apuntar espec\u00edficamente a diferentes componentes del sistema nervioso de su presa. El equipo tambi\u00e9n est\u00e1 interesado en estudiar la metaloproteinasa-2 de la matriz asociada a la membrana (MMP2) despu\u00e9s de que el experimento revelara que la uni\u00f3n de la clorotoxina CAR se correlaciona con la expresi\u00f3n de MMP2 en las c\u00e9lulas diana. Esta mol\u00e9cula parece ser un componente cr\u00edtico de la uni\u00f3n y activaci\u00f3n del nuevo CAR, aunque se necesita m\u00e1s investigaci\u00f3n para descubrir el papel de MMP2 en la uni\u00f3n exitosa de CAR. <\/p>\n El equipo de Browns actualmente est\u00e1 evaluando pacientes para un nuevo ensayo para determinar la seguridad de la clorotoxina CAR desarrollada en este estudio. Una vez que encuentren a sus candidatos, dise\u00f1ar\u00e1n c\u00e9lulas CAR T espec\u00edficas del paciente para que se administren localmente a trav\u00e9s de un dispositivo de cat\u00e9ter implantado en el cerebro durante la extirpaci\u00f3n del tumor. Brown dice que el dispositivo les permitir\u00e1 estudiar de cerca c\u00f3mo responden los pacientes al tratamiento, lo que ilustra a\u00fan m\u00e1s el papel potencial de las clorotoxinas en la lucha contra el glioblastoma.<\/p>\n Un video producido por City of Hope narra este estudio. CITY OF HOPE<\/p>\n D. Wang et al., C\u00e9lulas CAR T dirigidas por clorotoxina para la orientaci\u00f3n espec\u00edfica y eficaz del glioblastoma, <\/strong>Science Translational Medicine<\/em><\/strong>, doi:10.1126\/ scitranslmed.aaw2672, 2020.<\/strong> <\/em><\/p>\n Amy Schleunes es pasante en <\/em>The Scientist. Env\u00edele un correo electr\u00f3nico a <\/em>aschleunes@the-scientist.com.<\/p>\n Correcci\u00f3n (25 de marzo): Christine Brown es subdirectora del Laboratorio de Investigaci\u00f3n de Terap\u00e9utica de C\u00e9lulas T en City of Hope, no el director. <\/em>El Cient\u00edfico lamenta el error.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Un escorpi\u00f3n acechador de la muerte ISTOCK.COM, LASTOVETSKIY En la terapia de c\u00e9lulas T receptoras de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos, las c\u00e9lulas T de los pacientes se modifican gen\u00e9ticamente para reconocer un ant\u00edgeno presente en la superficie de sus tumores y destruir las c\u00e9lulas cancerosas. 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