ARRIBA: WIKIMEDIA, GENOMEME LAB INC.<\/p>\n
El c\u00e1ncer de mama HER2 positivo puede ser un nombre inapropiado, seg\u00fan un organismo en crecimiento de evidencia de que uno de los oncogenes m\u00e1s reconocidos, HER2<\/em>, puede no ser el principal impulsor de la enfermedad. La investigaci\u00f3n, que proviene de varios grupos, incluido Genentech, creadores del tratamiento anti-HER2 predominante, hace que los investigadores se pregunten si las pautas cl\u00ednicas actuales para clasificar y tratar el c\u00e1ncer de mama pueden estar fuera de lugar. Los nuevos esquemas de clasificaci\u00f3n pueden identificar mejor a aquellos pacientes que tienen m\u00e1s probabilidades de beneficiarse del tratamiento anti-HER2, o se\u00f1alar terapias que podr\u00edan ser m\u00e1s efectivas.<\/p>\n HER2 es la abreviatura de receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano. Los investigadores descubrieron C\u00e1ncer de mama HER2 en la d\u00e9cada de 1980. Demasiadas copias del gen HER2<\/em> o su sobreexpresi\u00f3n parec\u00edan causar una forma especialmente agresiva de la enfermedad. A finales de los 90, un f\u00e1rmaco llamado Herceptin que se enfocaba en el receptor HER2, lleg\u00f3 r\u00e1pidamente a la cl\u00ednica en el nuevo estado de v\u00eda r\u00e1pida de la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Como dijo el onc\u00f3logo del Dana-Farber Cancer Institute, Harold Burstein, hace un par de a\u00f1os, el c\u00e1ncer de mama HER2, que alguna vez fue el tipo de enfermedad m\u00e1s temido, pas\u00f3 de peor a primero, en gran parte debido a Herceptin.<\/p>\n Despu\u00e9s de analizar m\u00faltiples conjuntos de datos gen\u00f3micos publicados, los investigadores de Genentech, que fabrica Herceptin, informaron en 2018 que no hab\u00eda evidencia de que la amplificaci\u00f3n de HER2<\/em> represente un subtipo de c\u00e1ncer de mama.<\/p>\n <\/blockquote <\/p>\n Alrededor del 14 % de los c\u00e1nceres de mama son HER2 positivos, un diagn\u00f3stico basado en gran medida en la tinci\u00f3n inmunohistoqu\u00edmica para revelar una sobreabundancia de receptores HER2 que se extienden por las membranas de las c\u00e9lulas cancerosas, y los casos ambiguos se deciden mediante la prueba de un HER2 n\u00famero de copias del gen. La Sociedad Estadounidense de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica recomienda Herceptin como tratamiento de primera l\u00ednea para el c\u00e1ncer de mama HER2 positivo. En los EE. UU., decenas de miles de pacientes reciben Herceptin cada a\u00f1o. Sin embargo, recientemente, los investigadores, incluidos los del fabricante de Herceptin Genentech, han comenzado a reconsiderar el subtipo HER2 positivo. <\/p>\n En el modelo de c\u00e1ncer de mama centrado en HER2, la se\u00f1alizaci\u00f3n de HER2 altamente desregulada impulsa el crecimiento celular descontrolado. Los c\u00e1nceres de mama HER2 positivos portan hasta 50 copias del gen HER2<\/em>, en comparaci\u00f3n con solo dos en las c\u00e9lulas no cancerosas, y el gen puede expresarse en gran medida, lo que lleva a niveles de prote\u00edna HER2 de hasta 40 a 100 veces m\u00e1s alto de lo normal. <\/p>\n Pero despu\u00e9s de analizar m\u00faltiples conjuntos de datos gen\u00f3micos publicados, los investigadores de Genentech informaron en 2018 que no hab\u00eda evidencia de que la amplificaci\u00f3n de HER2<\/em> (y, por extensi\u00f3n, sobreabundancia de HER2) representa un subtipo de c\u00e1ncer de mama en absoluto. La amplificaci\u00f3n de HER2<\/em> por s\u00ed sola parec\u00eda tener una influencia insignificante en la expresi\u00f3n de los genes que se pensaba que estaban mediados por la se\u00f1alizaci\u00f3n de HER2. M\u00e1s bien, la amplificaci\u00f3n de HER2<\/em> se asoci\u00f3 con la regulaci\u00f3n positiva de los genes gobernados por la se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor de andr\u00f3genos (AR), que orquesta las acciones de la testosterona y las hormonas relacionadas y, a menudo, se potencia en el c\u00e1ncer de mama. Este v\u00ednculo entre la amplificaci\u00f3n de HER2<\/em> y la se\u00f1alizaci\u00f3n de AR sugiere que el receptor de andr\u00f3genos puede desempe\u00f1ar un papel m\u00e1s importante en la enfermedad de lo que se cre\u00eda anteriormente. que analizan la expresi\u00f3n g\u00e9nica en todo el genoma, en lugar de centrarse en genes individuales que se cree que tienen un gran efecto. Los subtipos resultantes requieren una visi\u00f3n m\u00e1s matizada de HER2 o no incluyen HER2 en absoluto.<\/p>\n [T]odo el estado de subdividir y clasificar los c\u00e1nceres de mama est\u00e1 en un estado de cambio, dice Larry Norton, onc\u00f3logo m\u00e9dico. en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, quien desempe\u00f1\u00f3 un papel clave en los ensayos cl\u00ednicos que establecieron el c\u00e1ncer de mama HER2 positivo como un subtipo y Herceptin como el primer f\u00e1rmaco para tratarlo. Ahora estamos en una era molecular, por lo que creemos que sabemos m\u00e1s.<\/p>\n La visi\u00f3n convencional del c\u00e1ncer de mama HER2 que gu\u00eda la pr\u00e1ctica cl\u00ednica actual bajo presi\u00f3n durante alg\u00fan tiempo. Si bien la mayor\u00eda de los investigadores siguen convencidos de que HER2 es un claro impulsor de algunos tipos de c\u00e1ncer de mama, Herceptin por s\u00ed solo luch\u00f3 para acabar con los tumores HER2 positivos en los primeros ensayos cl\u00ednicos. Fue la sinergia con [el medicamento de quimioterapia] paclitaxel lo que realmente puso al medicamento en el mapa, dice Norton, quien particip\u00f3 en los primeros ensayos de la terapia combinada. Si nos hubi\u00e9ramos centrado en trastuzumab [Herceptin] como agente \u00fanico. . . el f\u00e1rmaco habr\u00eda sido abandonado. de Herceptin y paclitaxel, un tipo de f\u00e1rmaco de quimioterapia conocido como taxano, fue superior al paclitaxel solo en el aumento de la supervivencia. Solo cuando los datos se combinaron con brazos de ensayo separados que probaron la quimioterapia sin taxanos con y sin Herceptin, los investigadores observaron una diferencia estad\u00edsticamente significativa en la supervivencia.<\/p>\n Adem\u00e1s, los dos ensayos que condujeron a Herceptin 2006 La aprobaci\u00f3n para el c\u00e1ncer de mama temprano m\u00e1s tarde arroj\u00f3 dudas sobre HER2 como biomarcador de respuesta al f\u00e1rmaco. Un nuevo an\u00e1lisis de 2007 de uno de los ensayos no encontr\u00f3 ninguna interacci\u00f3n estad\u00edstica entre el estado de HER2 de los pacientes y si se beneficiaron de Herceptin. Un nuevo an\u00e1lisis similar del segundo ensayo corrobor\u00f3 este resultado: el beneficio de [Herceptin] parec\u00eda independiente de la amplificaci\u00f3n de HER2<\/em>, escribieron los investigadores en su informe.<\/p>\n En 2000, un grupo de la Stanford La Facultad de Medicina de la Universidad utiliz\u00f3 tecnolog\u00eda de microarrays de \u00faltima generaci\u00f3n para proponer subtipos moleculares de c\u00e1ncer de mama basados en la expresi\u00f3n de m\u00e1s de 8000 genes en biopsias de 42 pacientes. Si bien los investigadores identificaron una firma molecular para un subtipo basado en HER2, no se bas\u00f3 estrictamente en la sobreabundancia del receptor HER2 o el alto n\u00famero de copias de HER2<\/em> en el genoma. M\u00e1s bien, utilizaron los patrones de expresi\u00f3n de casi 500 genes como indicadores de la activaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de HER2. m\u00e1s tarde denominado enriquecido con HER2 (HER2E), fractur\u00f3 la clasificaci\u00f3n de HER2: un tumor podr\u00eda ser HER2 positivo seg\u00fan los m\u00e9todos cl\u00e1sicos pero no mostrar evidencia de actividad de se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por HER2 a nivel transcripcional. Solo el 47 % de los tumores amplificados con HER2<\/em> son HER2E, una concordancia que el art\u00edculo de Genentech de 2018 considera notablemente d\u00e9bil. Margaret Gatti-Mays del Instituto Nacional del C\u00e1ncer estima que del 30 al 40 por ciento de los tumores clasificados como tumores HER2E no son cl\u00ednicamente positivos para HER2. <\/p>\n Varios grupos de investigaci\u00f3n no han encontrado ning\u00fan subtipo basado en HER2. en absoluto. En un art\u00edculo de 2005, Richard Iggo, entonces en el Instituto Suizo para la Investigaci\u00f3n Experimental del C\u00e1ncer, y sus colegas realizaron experimentos similares a los que hab\u00edan identificado los subtipos moleculares presentados por los investigadores de Stanford en 2000. El equipo de Iggo encontr\u00f3 que el grupo HER2 descubierto previamente no no parecen estar definidos por HER2, sino por genes que parec\u00edan estar relacionados con la se\u00f1alizaci\u00f3n de andr\u00f3genos, dice Iggo, ahora en INSERM y la Universidad de Burdeos en Francia. <\/p>\n Del mismo modo, en su 2018 Un estudio de Genentech, Anneleen Daemen y Gerard Manning encontr\u00f3 que la actividad AR es una parte clave del subtipo HER2E. El HER2 enriquecido no est\u00e1 impulsado por HER2 per se. Es m\u00e1s bien la se\u00f1alizaci\u00f3n de andr\u00f3genos, dice Daemen, ahora jefe de medicina traslacional en ORIC Pharmaceuticals. Tienes se\u00f1alizaci\u00f3n de andr\u00f3genos que est\u00e1 masivamente activa. . . y eso es independientemente de si el tumor enriquecido con HER2 tambi\u00e9n es HER2 positivo o no.<\/p>\n Gerard Tarulli, investigador de endocrinolog\u00eda de la Universidad de Melbourne que no particip\u00f3 en el estudio, explica que esto puede ser porque el receptor de andr\u00f3genos puede desempe\u00f1ar un papel similar al receptor de estr\u00f3genos (ER), que, en la forma m\u00e1s com\u00fan de c\u00e1ncer de mama, impulsa el crecimiento del tumor. En los tumores HER2E, se cree que la se\u00f1alizaci\u00f3n AR reemplaza a ER como conductor, con el receptor de andr\u00f3genos reemplazando casi f\u00edsicamente la presencia del receptor de estr\u00f3geno, dice Tarulli.<\/p>\n Iggo y sus colegas pidieron el HER2E el subtipo se renombrar\u00e1 apocrino molecular para reflejar una patolog\u00eda muy diferente de un modelo de enfermedad centrado en HER2, uno que parece involucrar la se\u00f1alizaci\u00f3n por AR y quiz\u00e1s otras v\u00edas tambi\u00e9n. Lo que es un poco decepcionante para m\u00ed, dice Iggo, [es que] en lugar de cambiar el nombre. . . [el equipo de Stanford] acaba de decir HER2 enriquecido, lo que perpet\u00faa la idea de que [la amplificaci\u00f3n de HER2<\/em>] define un subtipo biol\u00f3gico. <\/p>\n Daemen est\u00e1 de acuerdo. Cuando definieron originalmente estos subtipos, no deber\u00edan haber usado la palabra enriquecido con HER2 porque eso es enga\u00f1oso, dice ella. [La nomenclatura est\u00e1] tan arraigada en la investigaci\u00f3n que se est\u00e1 realizando para el c\u00e1ncer de mama que la gente realmente se aferra a ella. . . . El campo en general no ha cuestionado esos subtipos ni se ha desviado de ellos tanto como est\u00e1 sucediendo en otros campos o en otros tipos de c\u00e1ncer. El equipo de Stanford no respondi\u00f3 a la solicitud de comentarios de The Scientist<\/em>.<\/p>\n Qu\u00e9 subtipos son reales es una pregunta muy dif\u00edcil, dice Tarulli. Un esquema de c\u00e1ncer de mama publicado recientemente incluye siete tipos, tres de los cuales podr\u00edan considerarse subconjuntos de la categorizaci\u00f3n tradicional de HER2 positivo, mientras que otro grupo de investigaci\u00f3n ha propuesto 10 subtipos moleculares, incluido uno que pertenece a la enfermedad de tipo HER2. p><\/p>\n Seg\u00fan Daemen, su trabajo fue seguido de cerca por los m\u00e9dicos y los cient\u00edficos de biomarcadores que estaban realizando ensayos en c\u00e1nceres de mama y g\u00e1stricos. Trabaj\u00e9 de cerca con los equipos cl\u00ednicos de Genentech en ese momento para ver si pod\u00edamos explicar por qu\u00e9 algunos pacientes en nuestros ensayos no respond\u00edan tan bien a los agentes anti-HER2 debido a la expresi\u00f3n de AR, por ejemplo. Sin embargo, Daemen dej\u00f3 Genentech el oto\u00f1o pasado y dice, que yo sepa, no se est\u00e1 llevando a cabo ninguna investigaci\u00f3n adicional [en la empresa] como resultado de esto. La portavoz de Genentech, Kayla Bruneau, dice que la compa\u00f1\u00eda no ten\u00eda ning\u00fan investigador disponible para discutir el art\u00edculo [de Daemen y Manning] en este momento. <\/p>\n Por ahora, la pr\u00e1ctica cl\u00ednica contin\u00faa en estricta adherencia al subtipo HER2-positivo como se define cl\u00e1sicamente. La sobreabundancia del receptor HER2 o la amplificaci\u00f3n de HER2 <\/em> ha sido validada como un biomarcador de efecto cl\u00ednico para las terapias dirigidas a HER2, dice Gatti-Mays en un comunicado enviado por correo electr\u00f3nico a The Scientist<\/em>. Pero la diversidad de subtipos producidos en masa por los an\u00e1lisis moleculares recientes ha hecho que el campo se vuelva loco.<\/p>\n Pensamos que deber\u00eda haber alguna caracter\u00edstica molecular subyacente que es compartida por todos los tumores de mama positivos para HER2, y que result\u00f3 no ser el caso, dice Daemen. Esta ausencia de biolog\u00eda relacionada con HER2 en los tumores HER2 positivos parece chocar con la forma en que se cree que funcionan las terapias dirigidas, incluidos los tratamientos anti-HER2, es decir, al interrumpir una v\u00eda bien conocida que conduce al c\u00e1ncer.<\/p>\n Si puede demostrar que agregar un an\u00e1lisis de enriquecimiento de HER2 en t\u00e9rminos de toma de decisiones cl\u00ednicas mejora los resultados de los pacientes, entonces esa clasificaci\u00f3n debe incluirse.<\/p>\n Gerard Tarulli, Universidad de Melbourne<\/p>\n <\/p>\n<\/blockquote>\n HER2E en particular est\u00e1 ganando terreno como un posible subtipo a considerar para un eventual uso cl\u00ednico. Seg\u00fan un metan\u00e1lisis publicado a principios de este a\u00f1o, los pacientes con HER2E muestran un mayor beneficio cl\u00ednico de las terapias anti-HER2 que otros subtipos moleculares. Tarulli dice que la inclusi\u00f3n de HER2E en futuros ensayos cl\u00ednicos de terapias anti-HER2 tiene mucho sentido, porque ahora estamos entendiendo m\u00e1s sobre los mecanismos detr\u00e1s de lo que est\u00e1 haciendo [HER2]. empezar a rodar, los investigadores pueden tomar una decisi\u00f3n m\u00e1s informada, dice. Si puede demostrar que agregar un an\u00e1lisis de enriquecimiento de HER2 en t\u00e9rminos de toma de decisiones cl\u00ednicas mejora los resultados de los pacientes, entonces esa clasificaci\u00f3n debe incluirse. Tarulli tambi\u00e9n dice que para los pacientes de HER2E, inhibir tanto el receptor de andr\u00f3genos como el HER2 tiene mucho sentido y probablemente aumentar\u00e1 el efecto de ambos. Los autores del metan\u00e1lisis no respondieron a una solicitud de comentarios.<\/p>\n Daemen no est\u00e1 de acuerdo con el uso de HER2E para decidir qui\u00e9n recibe terapia anti-HER2, que puede tener efectos secundarios relacionados con el coraz\u00f3n, en un ensayo cl\u00ednico. . Si tuviera que basar las decisiones de tratamiento en la etiqueta enriquecida con HER2 de un tumor, har\u00eda da\u00f1o, m\u00e1s bien, en pacientes que carecen de amplificaci\u00f3n de HER2. <\/p>\n HER2E es un subgrupo interesante, concuerda Gatti-Mays, pero se necesita m\u00e1s informaci\u00f3n sobre los resultados cl\u00ednicos a largo plazo de estos pacientes con HER2E. <\/p>\n Todav\u00eda , las concepciones anteriores podr\u00edan estar desapareciendo, dice Norton. La noci\u00f3n simplista de que HER2 es una mol\u00e9cula de se\u00f1alizaci\u00f3n, bloqueas, detienes la se\u00f1alizaci\u00f3n, por lo que obtienes apoptosis en lugar de entrar en divisi\u00f3n celular [que] todo tiene sentido, pero podr\u00eda estar equivocado.<\/p>\n Robert Fortner es un periodista independiente con sede en Portland, Oreg\u00f3n. Env\u00edele un correo electr\u00f3nico a <\/em>robertwfortner@gmail.com<\/em> o s\u00edgalo en Twitter <\/em>@robertfortner1<\/em>. <\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: WIKIMEDIA, GENOMEME LAB INC. El c\u00e1ncer de mama HER2 positivo puede ser un nombre inapropiado, seg\u00fan un organismo en crecimiento de evidencia de que uno de los oncogenes m\u00e1s reconocidos, HER2, puede no ser el principal impulsor de la enfermedad. La investigaci\u00f3n, que proviene de varios grupos, incluido Genentech, creadores del tratamiento anti-HER2 predominante, hace … Continuar leyendo \u00ab\u00bfQui\u00e9n se beneficia de la herceptina y otras terapias contra el c\u00e1ncer anti-HER2?\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-36672","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/36672","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=36672"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/36672\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=36672"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=36672"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=36672"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}\n
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