ARRIBA: ISTOCK.COM, SAKKMESTERKE<\/p>\n
Entre las muchas preguntas pendientes sobre el COVID-19 est\u00e1 c\u00f3mo el mismo virus, el SARS-CoV-2 , puede matar a algunos pacientes y dejar a otros sin saber que alguna vez estuvieron expuestos. La evidencia cl\u00ednica combinada con indicios de investigaciones de laboratorio indican que, al menos para algunos pacientes con casos graves, el peligro principal proviene de una respuesta inmunitaria desbocada que da\u00f1a irremediablemente el tejido, dicen los investigadores. Comprender los mecanismos detr\u00e1s de esa respuesta podr\u00eda ser clave para encontrar un tratamiento para esos pacientes.<\/p>\n
Parece que despu\u00e9s de la infecci\u00f3n, el virus se replica dentro de un paciente, lo que lleva a una fase de la enfermedad en la que el sistema inmunitario monta un proceso inflamatorio. respuesta contra el invasor, dice Charles Dela Cruz, neum\u00f3logo de la Facultad de Medicina de Yale que est\u00e1 investigando COVID-19. Luego, en aquellos pacientes que progresan a una enfermedad grave, potencialmente esta respuesta inflamatoria es demasiado e hiperinflama, causando muchos efectos secundarios en t\u00e9rminos de da\u00f1o tisular e insuficiencia org\u00e1nica y cosas por el estilo, dice.<\/p <\/p>\n
Esta imagen est\u00e1 respaldada por los primeros informes cl\u00ednicos que encuentran niveles elevados de biomarcadores asociados con la inflamaci\u00f3n, como la prote\u00edna C reactiva. Algunos estudios sugieren que ciertos pacientes con enfermedades graves experimentan lo que se conoce como s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citoquinas, o una tormenta de citoquinas, lo que significa que sus c\u00e9lulas inmunitarias aumentan la producci\u00f3n de citoquinas que provocan inflamaci\u00f3n a niveles peligrosamente altos.<\/p>\n
En un preimpresi\u00f3n publicada en febrero, por ejemplo, investigadores en Guangzhou, China, informaron que ocho de 11 pacientes con COVID-19 con s\u00edndrome de dificultad respiratoria aguda grave ten\u00edan caracter\u00edsticas del s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citocinas, incluida fiebre, un aumento en la cantidad de c\u00e9lulas T CD4\/CD8 y niveles elevados de la citocina IL-6. De manera similar, un estudio de 150 pacientes con COVID-19 en Wuhan encontr\u00f3 que aquellos que murieron ten\u00edan niveles de IL-6 significativamente m\u00e1s altos que aquellos que luego fueron dados de alta del hospital. Los autores sugieren el s\u00edndrome de tormenta de citoquinas como una posible causa de muerte por la enfermedad.<\/p>\n
El s\u00edndrome de tormenta de citoquinas es un t\u00e9rmino general para una variedad de [fen\u00f3menos fisiol\u00f3gicos] nombrados por diferentes tipos de m\u00e9dicos para diferentes tipos de enfermedades, explica Randy Cron, reumat\u00f3logo de la Universidad de Alabama en Birmingham, cuya investigaci\u00f3n se centra en el fen\u00f3meno. Por ejemplo, las tormentas de citocinas se conocen como s\u00edndrome de activaci\u00f3n de macr\u00f3fagos cuando se producen como resultado de enfermedades inflamatorias, y s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citocinas cuando se derivan de la terapia con c\u00e9lulas CAR T para la leucemia.<\/p>\n
En general, la embestida de citocinas hace que los vasos sangu\u00edneos se filtren, lo que permite que las c\u00e9lulas inmunitarias entren en los \u00f3rganos, lo que podr\u00eda provocar una falla org\u00e1nica. Las tormentas de citoquinas tambi\u00e9n pueden causar la coagulaci\u00f3n de la sangre. En las infecciones por influenza, las tormentas de citocinas tambi\u00e9n est\u00e1n relacionadas con el metabolismo an\u00f3malo de la glucosa, seg\u00fan informaron recientemente los investigadores bas\u00e1ndose en experimentos con ratones. \/p><\/p><\/blockquote>\n
Cron sospecha que la respuesta a por qu\u00e9 algunos pacientes con COVID-19 desarrollan tormentas de citocinas mientras que otros no pueden ser en parte gen\u00e9ticas. Su propia investigaci\u00f3n anterior identific\u00f3 genes que causan linfohistiocitosis hemofagoc\u00edtica familiar, una rara enfermedad autoinmune que involucra tormentas de citoquinas, cuando una persona hereda dos copias mutadas. En los an\u00e1lisis de los genes de los pacientes y el trabajo con c\u00e9lulas cultivadas, dice, su grupo ha encontrado indicaciones de que una sola copia mutada podr\u00eda causar el s\u00edndrome de activaci\u00f3n de macr\u00f3fagos si las c\u00e9lulas se exponen a un desencadenante como una infecci\u00f3n. No sabe de ning\u00fan esfuerzo actual para buscar tales mutaciones en pacientes con COVID-19, pero espera que ocurran eventualmente. Ya se est\u00e1n realizando algunos estudios que buscan ampliamente variantes gen\u00e9ticas asociadas con la gravedad de COVID-19. <\/p>\n
Mientras tanto, los m\u00e9dicos e investigadores se esfuerzan por encontrar terapias para detener el ataque de citocinas. Una posibilidad es el tocilizumab, un anticuerpo que se une a los receptores de IL-6, inhibiendo la acci\u00f3n de las citoquinas. Un informe de caso reciente de Francia encontr\u00f3 que dos dosis del f\u00e1rmaco se asociaron con una marcada mejor\u00eda en los s\u00edntomas de un paciente con COVID-19, y ahora se est\u00e1n realizando ensayos de tocilizumab para la enfermedad en varios pa\u00edses. <\/p>\n
Otra posibilidad es la anakinra, un f\u00e1rmaco para la artritis reumatoide y una afecci\u00f3n conocida como enfermedad inflamatoria multisist\u00e9mica de inicio neonatal que bloquea los receptores de la citoquina IL-1. Junto con otros medicamentos, la anakinra ahora se est\u00e1 probando como tratamiento para la COVID-19 en estudios separados en Grecia, B\u00e9lgica e Italia. Baricitinib, un f\u00e1rmaco para la artritis reumatoide que bloquea las enzimas que conducen a la liberaci\u00f3n de citocinas, es otro f\u00e1rmaco para el que se han planificado m\u00faltiples ensayos.<\/p>\n
Mientras los m\u00e9dicos intentan medicamentos bloqueadores de citoquinas existentes contra COVID-19, otros investigadores est\u00e1n buscando objetivos potenciales que evitar\u00edan las tormentas de citoquinas antes de que comiencen, dice Dela Cruz. Un candidato es un proceso conocido como piroptosis (del griego, ca\u00edda ardiente), una forma de muerte celular que a menudo ocurre como resultado de una infecci\u00f3n y estimula la producci\u00f3n de citocinas.<\/p>\n
Akiko Iwasaki, inmun\u00f3loga de Yale que a veces colabora con Dela Cruz, dice que los niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) que algunos estudios han informado en la sangre de pacientes con COVID-19 apuntan a la piroptosis como el n\u00facleo de la enfermedad. La LDH es una enzima com\u00fan en el cuerpo que convierte el lactato en piruvato y se libera de las c\u00e9lulas durante la piroptosis o por da\u00f1o tisular en general. Adem\u00e1s, dice, la piroptosis explicar\u00eda los niveles elevados de dos citocinas, IL-1 e IL-6, que se han asociado con casos graves. Solo estoy pensando que este tipo de muerte ardiente y ardiente que est\u00e1 sucediendo dentro de la persona est\u00e1 iniciando la cascada aguas abajo. . . que conduce a [una] tormenta de citoquinas, dice ella.<\/p>\n
A diferencia de la apoptosis, en la que las c\u00e9lulas generalmente mueren en silencio sin incitar una respuesta inmune, la piroptosis se distingue por la activaci\u00f3n de complejos de prote\u00ednas conocidos como inflamasomas por pat\u00f3genos, dice Kate Fitzgerald, inmun\u00f3loga del Centro M\u00e9dico de la Universidad de Massachusetts que estudia los inflamasomas. Esa activaci\u00f3n desencadena una cadena de eventos que incluye el procesamiento de IL-1 y otras citocinas para su liberaci\u00f3n desde la c\u00e9lula, y la formaci\u00f3n de poros en la membrana celular que dejan escapar se\u00f1ales de peligro, como las citocinas y la LDH. Eventualmente, la c\u00e9lula se rompe y muere. Se cree que esta muerte celular piropt\u00f3tica es particularmente importante para exponer nichos intracelulares de bacterias, dice ella, permitiendo que esas bacterias sean destruidas.<\/p>\n
Con base en la evidencia cl\u00ednica que ha visto, Fitzgerald dice que cree que puede Bien sea que la piroptosis que sali\u00f3 mal podr\u00eda ayudar a explicar los casos graves de COVID-19, pero a\u00fan no est\u00e1 probado. LDH, se\u00f1ala, parece ser un marcador inespec\u00edfico de da\u00f1o tisular, por lo que en s\u00ed mismo no puede indicar piroptosis. Pero se ha encontrado activaci\u00f3n del inflamasoma durante infecciones de otros virus de ARN, como la influenza, y en general, creo que hay una muy buena raz\u00f3n para pensar que estas v\u00edas podr\u00edan estar desreguladas en esta enfermedad, dice.<\/p>\n
Otro La evidencia que puede apuntar a la piroptosis en casos graves de COVID-19 proviene de un trabajo anterior sobre el pariente cercano del SARS-CoV-2, el SARS-CoV, el coronavirus que caus\u00f3 el brote de SARS en 2003. Hace dos a\u00f1os, el grupo de John Kehrls del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas inform\u00f3 que una regi\u00f3n gen\u00e9tica llamada marco de lectura abierto 3a es fundamental para la capacidad del SARS-CoV de matar ratones, y que la prote\u00edna que codifica desencadena el ensamblaje de un tipo del inflamasoma conocido como NLRP3, lo que indica que la prote\u00edna puede inducir la piroptosis. la prote\u00edna de su marco de lectura abierto 3a act\u00faa de la misma manera que lo hace el SARS-CoV. Nos sorprender\u00eda si no est\u00e1 haciendo muchas de las mismas cosas [en el SARS-CoV-2] que hizo ese marco de lectura abierto en el virus del SARS, dice. Pero obviamente queremos probar eso.<\/p>\n
Existe un f\u00e1rmaco, el disulfiram, que se cree que inhibe la formaci\u00f3n de poros que se produce durante la piroptosis. Aunque su uso aprobado es para frenar el abuso de alcohol, tambi\u00e9n se muestra en las pruebas de detecci\u00f3n de medicamentos que podr\u00edan inhibir una prote\u00edna clave del SARS-CoV-2, y se ha propuesto su uso en ensayos cl\u00ednicos de COVID-19. Adem\u00e1s, se\u00f1ala Fitzgerald, varias compa\u00f1\u00edas han estado desarrollando inhibidores del inflamasoma NLRP3 con el objetivo de detener la piroptosis aberrante en otras condiciones, y espera que tales medicamentos se prueben para el COVID-19. Cuando se produce demasiada producci\u00f3n de mediadores inflamatorios, se da\u00f1an los tejidos, en particular los pulmones, dice. Y tal vez si puede revertir eso con pacientes que realmente se encontraban en estas etapas m\u00e1s graves de la enfermedad, podr\u00eda mejorar sus resultados.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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