ARRIBA: Un organoide del cerebro cultivado a partir de c\u00e9lulas madre humanas en el que algunas c\u00e9lulas est\u00e1n infectadas con el SARS-CoV-2. La prote\u00edna viral se ti\u00f1e de rojo y los n\u00facleos de las neuronas se marcan en azul. SONG ET AL., UNIVERSIDAD DE YALE<\/p>\n
Sin un modelo animal ideal que imite c\u00f3mo la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 conduce a la COVID-19 en las personas, varios Los grupos de investigaci\u00f3n est\u00e1n recurriendo a mini\u00f3rganos cultivados a partir de c\u00e9lulas madre humanas para comprender mejor si los diferentes \u00f3rganos podr\u00edan convertirse en objetivos potenciales de infecci\u00f3n y c\u00f3mo.<\/p>\n
En un estudio preliminar, a\u00fan no revisado por pares, publicado el 26 de junio a bioRxiv<\/em>, un equipo de investigadores de la Universidad de Yale informa que el SARS-CoV-2 es capaz de infectar y replicarse en neuronas en modelos organoides de cerebro humano. Si bien el hallazgo es consistente con otros dos estudios m\u00e1s peque\u00f1os, hasta ahora no hay evidencia clara de que el virus pueda infectar el cerebro.<\/p>\n Creo que estos art\u00edculos [organoides] son interesantes, pero es demasiado pronto para saber c\u00f3mo ponerlos en el contexto del resto de la infecci\u00f3n, dice Avindra Nath, neurovir\u00f3loga de los Institutos Nacionales de Salud que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n.<\/p>\n Cada vez est\u00e1 m\u00e1s claro que la COVID-19 no solo causa dolencias respiratorias, pero tambi\u00e9n una amplia variedad de s\u00edntomas neurol\u00f3gicos, desde el fen\u00f3meno com\u00fan de perder el gusto y el olfato, hasta informes m\u00e1s recientes de accidente cerebrovascular isqu\u00e9mico, delirio y alucinaciones, lo que genera dudas sobre si dichos s\u00edntomas son un subproducto de diversas alteraciones que causa el SARS-CoV-2 en todo el mundo. el cuerpo, consecuencia del trauma de estar hospitalizado con COVID-19, o si pueden deberse a la invasi\u00f3n viral de los tejidos neurales. A principios de este a\u00f1o, Eric Song, estudiante de posgrado en el laboratorio del inmun\u00f3logo Akiko Iwasakis en Yale, y el estudiante de doctorado Ce Zhang comenzaron a investigar si el SARS-CoV-2 era capaz de infectar las neuronas del sistema nervioso central.<\/p>\n Definitivamente no quiero que la gente entre en p\u00e1nico y piense que se trata de una infecci\u00f3n cerebral. . . no hay pruebas para eso.<\/p>\n Akiko Iwasaki, Universidad de Yale<\/p><\/blockquote>\n El equipo us\u00f3 modelos organoides cerebrales de nueve semanas de antig\u00fcedad, masas de tejido que en este caso formaron una versi\u00f3n simplificada de la comunidad de neuronas que habita en el cerebro que se hab\u00eda cultivado a partir de c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas. Cuando el tejido se expuso al SARS-CoV-2, el virus infect\u00f3 f\u00e1cilmente un n\u00famero cada vez mayor de c\u00e9lulas en el transcurso de cuatro d\u00edas, lo que sugiere que el coronavirus puede usar la maquinaria de las neuronas para generar m\u00e1s copias de s\u00ed mismo. No me sorprendi\u00f3 ver que [las] neuronas se infectaron, dice Iwasaki, pero me sorprendi\u00f3 un poco ver cu\u00e1n eficientemente [se infectaron].<\/p>\n El equipo tambi\u00e9n observ\u00f3 que un gran n\u00famero de c\u00e9lulas mor\u00edan dentro el organoide, curiosamente, a menudo no eran las mismas c\u00e9lulas que estaban infectadas, lo que sugiere que las c\u00e9lulas infectadas da\u00f1an a sus vecinas, posiblemente al absorber ox\u00edgeno del medio ambiente en el proceso de fabricaci\u00f3n de copias del virus, dice Iwasaki. Curiosamente, un an\u00e1lisis de los genes transcritos en los organoides infectados con coronavirus se\u00f1al\u00f3 una regulaci\u00f3n al alza de las v\u00edas relacionadas con la divisi\u00f3n celular y los procesos metab\u00f3licos, a diferencia de los organoides infectados con el virus del Zika, que principalmente regulan al alza las v\u00edas inflamatorias. Este virus me sorprende [a] cada paso, porque no produce el conjunto t\u00edpico de . . . firmas gen\u00e9ticas que estaban acostumbradas a ver con otros virus, dice Iwasaki.<\/p>\n Una pregunta importante para el equipo fue si El SARS-CoV-2 estaba utilizando su ruta t\u00edpica de entrada a trav\u00e9s del receptor ACE2 en las c\u00e9lulas humanas, dado que los informes anteriores suger\u00edan que la abundancia de ARNm de ACE2 es muy baja en el tejido cerebral. Aunque Iwasaki y sus colegas encontraron que el ARNm de ACE2 estaba realmente escaso dentro de las neuronas organoides, encontraron prote\u00edna ACE2 generalizada en las superficies de ciertas neuronas. Quiz\u00e1s, explica, es una prote\u00edna que requiere muy poco ARNm para fabricarse, por lo que los niveles de transcripci\u00f3n no son un buen indicador de la abundancia de prote\u00ednas.<\/p>\n Adem\u00e1s, los investigadores descubrieron que pod\u00edan bloquear la infecci\u00f3n viral administrando un ACE2 -anticuerpo bloqueador del cultivo, lo que sugiere que incluso en el tejido cerebral, el receptor puede ser utilizado por el virus para ingresar a la c\u00e9lula, dice Iwasaki.<\/p>\n Este es un estudio excelente. . . realmente completo y abord\u00f3 muchas preguntas, comenta Lena Smirnova, neurotoxic\u00f3loga de la Universidad Johns Hopkins que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n. Ella ve los resultados como una validaci\u00f3n de sus propios hallazgos, publicados recientemente como un breve comunicado en Alternativas a la experimentaci\u00f3n con animales<\/em>, <\/em>en el que ella y sus colegas tambi\u00e9n observaron la replicaci\u00f3n de SARS-CoV-2 en algunas neuronas en un tipo de organoide derivado de c\u00e9lulas madre humanas llamado BrainSphere.<\/p>\n Tales estudios de organoide tienen limitaciones, se\u00f1ala Smirnova. Por ejemplo, carecen de c\u00e9lulas de microgl\u00eda, que pueden desempe\u00f1ar alg\u00fan papel en la defensa antiviral. Adem\u00e1s, los organoides neuronales carecen de la barrera hematoencef\u00e1lica que normalmente conferir\u00eda cierto grado de protecci\u00f3n contra la mayor\u00eda de los virus, aunque Iwasaki se\u00f1ala que es posible que el SARS-CoV-2 pueda eludir esta barrera al ingresar al cerebro a trav\u00e9s del sistema olfativo, algo que se ha estado investigando. mostrado en ratones infectados con coronavirus causantes de resfriado com\u00fan.<\/p>\n Un organoide BrainSphere infectado con SARS-CoV-2, que muestra la prote\u00edna de pico en verde y los n\u00facleos de las neuronas en azul Lena Smirnova, Universidad Johns Hopkins <\/p>\n Si la infecci\u00f3n del el cerebro puede ocurrir de manera factible en algunas personas, ciertamente no es com\u00fan, enfatiza Nath. Algunos ex\u00e1menes de cerebros autopsiados de pacientes con COVID-19 han descubierto solo niveles bajos de transcripciones de ARN viral, y un estudio preliminar inform\u00f3 la presencia de prote\u00edna viral, pero hasta ahora ninguno ha encontrado evidencia de replicaci\u00f3n del virus. En los propios estudios no publicados de Nath sobre autopsias de cerebros con COVID-19, tampoco hemos encontrado ninguna infecci\u00f3n, dice.<\/p>\n Para Nath, la conclusi\u00f3n del estudio de Yale es que cuando ACE2 est\u00e1 presente en los niveles en los que su Expresado en modelos organoides humanos, el SARS-CoV-2 es capaz de infectar neuronas y secuestrar su maquinaria de producci\u00f3n de prote\u00ednas para replicarse. Sin embargo, si esto puede ocurrir en cerebros humanos sanos depende del grado de expresi\u00f3n de ACE2 all\u00ed. La interpretaci\u00f3n de Naths de la literatura es que ni el ARNm de ACE2 ni la prote\u00edna se producen a niveles lo suficientemente altos y en suficientes regiones del cerebro para permitir la invasi\u00f3n del coronavirus.<\/p>\n Los altos niveles de prote\u00edna ACE2 que el equipo de Iwasakis observ\u00f3 en los organoides tal vez podr\u00edan ser un artefacto del sistema organoide, sugiere Nath. Es posible que la expresi\u00f3n de ACE2 pueda inducirse en las neuronas del cerebro en circunstancias patol\u00f3gicas espec\u00edficas y probablemente raras, como una inflamaci\u00f3n grave, especula. El veredicto final puede no estar del todo claro, pero [la capacidad de invadir y prosperar en el tejido neural] ciertamente no es un problema importante con este virus. Los s\u00edntomas neurol\u00f3gicos observados en pacientes con COVID-19 podr\u00edan explicarse por reacciones inmunes persistentes que de alguna manera podr\u00edan afectar la funci\u00f3n neurol\u00f3gica, agrega.<\/p>\n Smirnova e Iwasaki, sin embargo, notan varios informes que sugieren alguna prote\u00edna ACE2 en ciertos parches de la cerebro humano, as\u00ed como evidencia de material gen\u00e9tico del coronavirus dentro de las neuronas cerebrales de pacientes que murieron durante la epidemia de SARS en China a principios de la d\u00e9cada de 2000, lo que indica que el virus SARS original podr\u00eda infectar las c\u00e9lulas cerebrales. Los cient\u00edficos a\u00fan no tienen una idea detallada del papel de ACE2 en el sistema nervioso central, se\u00f1ala Smirnova en un correo electr\u00f3nico a The Scientist<\/em>. Se necesita un an\u00e1lisis m\u00e1s detallado para averiguar qu\u00e9 c\u00e9lulas lo expresan y el nivel de expresi\u00f3n.<\/p>\n Iwasaki est\u00e1 de acuerdo en que si la infecci\u00f3n cerebral puede ocurrir en COVID-19, solo afectar\u00eda a un subconjunto de pacientes. Definitivamente no quiero que la gente comience a entrar en p\u00e1nico y piense que se trata de una infecci\u00f3n cerebral, causando infecci\u00f3n cerebral en todos. . . No hay pruebas de eso, dice ella. Es una especie de estudio de prueba de concepto, para demostrar que el cerebro puede<\/em> infectarse, pero si lo es y en qu\u00e9 medida, y qu\u00e9 enfermedad causa en humanos, eso requiere m\u00e1s estudios.<\/p <\/p>\n E. Song et al., El potencial neuroinvasivo del SARS-CoV-2 revelado en un modelo organoide de cerebro humano, <\/strong>bioRxiv<\/em><\/strong>, doi:10.1101\/2020.06.25.169946, 2020.<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Un organoide del cerebro cultivado a partir de c\u00e9lulas madre humanas en el que algunas c\u00e9lulas est\u00e1n infectadas con el SARS-CoV-2. La prote\u00edna viral se ti\u00f1e de rojo y los n\u00facleos de las neuronas se marcan en azul. 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