ARRIBA: Los ganglios linf\u00e1ticos tor\u00e1cicos post mortem de un paciente con COVID-19 (izquierda) carecen de grupos de c\u00e9lulas T y c\u00e9lulas B portadoras de Bcl-6 (te\u00f1idas en amarillo) , que pueblan los centros germinales y son claramente visibles en un paciente control sano que muri\u00f3 por otras causas (derecha). Los ganglios linf\u00e1ticos de pacientes con COVID-19 tambi\u00e9n muestran diferentes distribuciones de c\u00e9lulas T CD3+ (rosa) y c\u00e9lulas T CD19+ (turquesa).NAOKI KANEKO Y SHIV PILLAI, RAGON INSTITUTE OF MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL, MIT AND HARVARD<\/p>\n
Cuando nuestro el sistema inmunol\u00f3gico se encuentra con un nuevo virus, digamos, SARS-CoV-2 por primera vez, algunas de nuestras c\u00e9lulas B de plasmablastos liberar\u00e1n una primera oleada de anticuerpos que pueden adherirse e incluso neutralizar el virus. Pero esos primeros anticuerpos son de corta duraci\u00f3n, por lo general no se adhieren con mucha fuerza y las c\u00e9lulas que los producen no duran m\u00e1s de unas pocas semanas.<\/p>\n
Como refuerzo, el sistema inmunitario tiene un programa establecido para crear C\u00e9lulas plasm\u00e1ticas vivas que secretan anticuerpos a\u00fan mejores y de uni\u00f3n m\u00e1s fuerte. Esto tiene lugar en el centro germinal, una estructura transitoria y compleja en los ganglios linf\u00e1ticos y el bazo. All\u00ed, diferentes c\u00e9lulas B se re\u00fanen y se someten a un proceso que se describe mejor como evoluci\u00f3n en la v\u00eda r\u00e1pida. Proliferan r\u00e1pidamente al mismo tiempo que introducen deliberadamente mutaciones aleatorias en ciertos genes que codifican anticuerpos, lo que aumenta las posibilidades de producir algunos clones que pueden silenciar el virus.<\/p>\n
Un tipo de c\u00e9lula T selecciona y elige progenie con anticuerpos prometedores, mientras mata los menos \u00fatiles o reorientarlos para mejorarlos un ciclo de refinamiento y selecci\u00f3n que culmina en la creaci\u00f3n de c\u00e9lulas B plasm\u00e1ticas de larga vida que pueden protegernos contra la reinfecci\u00f3n durante a\u00f1os, y tambi\u00e9n c\u00e9lulas B de memoria, que duran a\u00fan m\u00e1s . Sin centros germinales, el cuerpo no puede generar una inmunidad de anticuerpos duradera contra los pat\u00f3genos.<\/p>\n
Algunos pacientes con COVID-19 gravemente afectados carecen por completo de esas estructuras, seg\u00fan un an\u00e1lisis post-mortem del tejido linf\u00e1tico y del bazo publicado la semana pasada (agosto 19) en Celda<\/em>. Los autores postulan que esto podr\u00eda deberse a los altos niveles de cierta citoquina, TNF-, que afecta la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T auxiliares foliculares que se requieren para estas reacciones del centro germinal. Aunque todav\u00eda no est\u00e1 claro si los pacientes con COVID-19 asintom\u00e1ticos o levemente afectados inducen mejores respuestas del centro germinal, los hallazgos ayudan a explicar por qu\u00e9 la inmunidad basada en anticuerpos contra el SARS-CoV-2 puede ser relativamente ef\u00edmera.<\/p>\n El estudio sugiere una explicaci\u00f3n para un problema muy grande, dice Ziv Shulman del Instituto de Ciencias Weizmann en Israel, quien no particip\u00f3 en el estudio. La fuerza es que no es un modelo, estamos mirando la enfermedad real.<\/p>\n Como grupo que ha estudiado previamente los centros germinales y el desarrollo de c\u00e9lulas B, era natural para el inmun\u00f3logo Shiv Pillai del Instituto Ragon de Massachusetts General Hospital, MIT y Harvard y sus colegas para investigar los sitios en pacientes con COVID-19 donde se esperar\u00eda que se formaran los centros germinales. Examinaron los ganglios linf\u00e1ticos tor\u00e1cicos y el bazo de 11 pacientes con COVID-19 que hab\u00edan muerto a causa de una infecci\u00f3n grave entre marzo y mayo de este a\u00f1o en el Hospital Brigham and Womens de Boston.<\/p>\n Todos ten\u00edan estos extra\u00f1os c\u00e9lulas.<\/p>\n Shiv Pillai, Instituto Ragon<\/p><\/blockquote>\n Sin embargo, cuando ti\u00f1eron el tejido con diferentes marcadores t\u00edpicos de los centros germinales, no encontraron signos de dep\u00f3sitos productores de anticuerpos. Esto contrastaba con los ganglios linf\u00e1ticos tor\u00e1cicos y los bazos de personas que hab\u00edan muerto por otras causas. Todos los pacientes de control ten\u00edan centros germinales, probablemente debido a la inmunidad continua a los pat\u00f3genos inofensivos que portaban.<\/p>\n Lo que uno esperar\u00eda ver son centros germinales cargados, dice Pillai sobre los pacientes con COVID-19. Pero la ausencia de las estructuras no fue una completa sorpresa. Desde abril, varios estudios han informado anticuerpos en pacientes con COVID-19 que no muestran la firma mutacional caracter\u00edsticamente fuerte que uno esperar\u00eda si hubieran provenido de un centro germinal. Adem\u00e1s, algunos informes de autopsias de pacientes que murieron durante el brote original de SARS en 2003 encontraron que los centros germinales tambi\u00e9n estaban ausentes, se\u00f1ala Pillai, que forma parte del consejo asesor cient\u00edfico de la compa\u00f1\u00eda de terapias de anticuerpos Abpro, con sede en Massachusetts, y que pronto lo har\u00e1. lanzar Pulsar Biopharma, una empresa de ingenier\u00eda de c\u00e9lulas B con sede en Delaware.<\/p>\n En sus an\u00e1lisis de tejidos de pacientes con COVID-19, el equipo de Pillais tambi\u00e9n document\u00f3 una reducci\u00f3n sorprendente de un tipo particular de c\u00e9lula B que t\u00edpicamente puebla los centros germinales y produce el marcador Bcl-6. Esto estuvo acompa\u00f1ado por una falta de c\u00e9lulas T auxiliares foliculares portadoras de Bcl-6, que son importantes para impulsar la formaci\u00f3n del centro germinal, as\u00ed como para seleccionar c\u00e9lulas B prometedoras all\u00ed. El equipo conjetur\u00f3 que la citoquina TNF-, que se encontraba en concentraciones inusualmente altas alrededor de la posible ubicaci\u00f3n del centro germinal, podr\u00eda estar bloqueando la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T en c\u00e9lulas T auxiliares foliculares Bcl-6, evitando as\u00ed la formaci\u00f3n de centros germinales. . En modelos de malaria en ratones en los que las reacciones del centro germinal son defectuosas, se sabe que el bloqueo de la citoquina puede restaurar los centros germinales funcionales.<\/p>\n El sistema inmunitario de estos pacientes puede estar tomando una ruta alternativa para crear anticuerpos. El equipo encontr\u00f3 una preponderancia de otro tipo de c\u00e9lula B en los ganglios linf\u00e1ticos y el bazo de los pacientes con COVID-19, las llamadas c\u00e9lulas B doble negativas, que se han relacionado con la autoinmunidad y otras afecciones patol\u00f3gicas. Estos son capaces de crear c\u00e9lulas secretoras de anticuerpos, pero no del tipo necesario para la inmunidad de anticuerpos a largo plazo, se\u00f1ala Ankur Singh, ingeniero inmunol\u00f3gico de Georgia Tech que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n. Es un estudio muy \u00fatil en t\u00e9rminos de comprender c\u00f3mo el virus est\u00e1 afectando a las personas en estado cr\u00edtico, agrega.<\/p>\n Para Shulman, la ausencia de centros germinales en pacientes con COVID-19 que murieron y cuyos sistemas inmunol\u00f3gicos no eran capaces de montar un La respuesta inmune efectiva no es sorprendente. Una pregunta clave es, \u00bfpodemos aprender algo de eso sobre pacientes que no mueren o incluso [personas] asintom\u00e1ticas? . . sobre la inmunidad duradera?<\/p>\n El equipo de Pillais tambi\u00e9n realiz\u00f3 un an\u00e1lisis de sangre de 68 pacientes vivos con COVID-19, que abarcaban pacientes moderadamente enfermos, gravemente enfermos y recuperados. Al analizar las c\u00e9lulas de los pacientes, encontraron que las c\u00e9lulas doble negativas y otros subtipos de c\u00e9lulas B que normalmente se generan fuera del centro germinal, incluidas las que eran espec\u00edficas del SARS-CoV-2, eran prominentes en los pacientes afectados de forma moderada y grave. Todos ellos ten\u00edan estas c\u00e9lulas extra\u00f1as, dice Pillai.<\/p>\n Aunque no es una prueba de que la incapacidad para formar centros germinales sea un fen\u00f3meno generalizado en COVID-19, Pillai dice que sospecha que podr\u00eda ser posible, incluso en casos leves. . La mayor\u00eda de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 documentados hasta ahora muestran un grado muy peque\u00f1o de hipermutaci\u00f3n, tambi\u00e9n entre los casos leves, lo que sugiere que no surgieron de un centro germinal. Si la falla en la producci\u00f3n de centros germinales es com\u00fan, tambi\u00e9n lo ser\u00eda la reinfecci\u00f3n con SARS-CoV-2, y eso podr\u00eda tener implicaciones para la capacidad de alcanzar la inmunidad colectiva a trav\u00e9s de la infecci\u00f3n natural, sugieren los autores. Sin embargo, no tendr\u00eda ninguna relaci\u00f3n con una vacuna, porque la vacunaci\u00f3n generalmente genera buenos centros germinales, dice Pillai.<\/p>\n COVID-19 es un continuo de gravedad y s\u00edntomas, dice Singh, y uno esperar\u00eda algo as\u00ed como germinal. formaci\u00f3n de centro para caer en alg\u00fan lugar de ese espectro tambi\u00e9n. Es muy posible que los pacientes que tienen una enfermedad menos grave puedan inducir mejores reacciones en el centro germinal. Adem\u00e1s, algunas investigaciones han encontrado algunos anticuerpos mutados entre los predominantemente no mutados en personas que se han recuperado de COVID-19, lo que significa que la actividad del centro germinal debe tener lugar hasta cierto punto, agrega Shulman.<\/p>\n Ambos Singh y Shulman dicen que les gustar\u00eda ver m\u00e1s investigaciones sobre los mecanismos subyacentes. No est\u00e1 claro, por ejemplo, por qu\u00e9 el TNF, una de varias citoquinas elevadas en COVID-19, podr\u00eda tener este efecto, y si es la \u00fanica causa de la ausencia de centros germinales. Creo que no se puede llegar a esa conclusi\u00f3n a partir de este estudio en particular, dice Singh. Tambi\u00e9n es muy dif\u00edcil desentra\u00f1ar si es un defecto en las c\u00e9lulas auxiliares T foliculares, o un defecto de las c\u00e9lulas B, lo que afecta la respuesta del centro germinal, agrega Shulman. Es muy dif\u00edcil decirlo porque las c\u00e9lulas dependen unas de otras.<\/p>\n Otros mecanismos son posibles, se\u00f1ala Shulman. Los anticuerpos formados inicialmente en pacientes con COVID-19, aunque no provienen del centro germinal, son anticuerpos de afinidad relativamente alta y, a menudo, son capaces de neutralizar el virus. Es probable que debido a que los anticuerpos iniciales son lo suficientemente buenos, el sistema inmunitario no contin\u00faa con las reacciones del centro germinal y se las arregla con anticuerpos que no brindan una protecci\u00f3n duradera. Descubrir c\u00f3mo se interrumpe el centro germinal es algo que requiere estudios en animales, se\u00f1ala Shulman.<\/p>\n Con ese fin, Pillai actualmente est\u00e1 tratando de modelar COVID-19 leve en ratones para investigar estas preguntas. En cuanto a la cuesti\u00f3n de la inmunidad a largo plazo, dice, el tiempo lo dir\u00e1. Tenemos que hacer un seguimiento de los pacientes durante un tiempo, y eso es lo que debemos hacer.<\/p>\n N. Kaneko et al., P\u00e9rdida de c\u00e9lulas auxiliares foliculares T que expresan Bcl-6 y centros germinales en COVID-19, <\/strong>C\u00e9lula<\/em><\/strong>, doi :10.1016\/j.cell.2020.08\/025 <\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Los ganglios linf\u00e1ticos tor\u00e1cicos post mortem de un paciente con COVID-19 (izquierda) carecen de grupos de c\u00e9lulas T y c\u00e9lulas B portadoras de Bcl-6 (te\u00f1idas en amarillo) , que pueblan los centros germinales y son claramente visibles en un paciente control sano que muri\u00f3 por otras causas (derecha). 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