ARRIBA: Ilustraci\u00f3n del virus adenoasociado ISTOCK.COM, DISE\u00d1O YABUSAKA<\/p>\n
Hace poco m\u00e1s de una d\u00e9cada, siete pacientes con hemofilia enfermedad Ba causada por una mutaci\u00f3n en el gen F9<\/em> que impide que los pacientes formen prote\u00ednas de coagulaci\u00f3n cruciales se ofrecieron como voluntarios para ser los primeros humanos en recibir una terapia g\u00e9nica administrada utilizando un virus adenoasociado como vector. Este tratamiento en particular no super\u00f3 la Fase 1\/2 del ensayo porque, aunque se consider\u00f3 seguro, los pacientes no mantuvieron la expresi\u00f3n del gen. Pero otras dos terapias g\u00e9nicas basadas en un virus adenoasociado (AAV), Luxturna para formas raras de ceguera y Zolgensma para la atrofia muscular espinal, han sido aprobadas desde entonces por la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), y varias compa\u00f1\u00edas farmac\u00e9uticas ahora est\u00e1n buscando la aprobaci\u00f3n regulatoria de las terapias g\u00e9nicas transmitidas por AAV para la hemofilia B.<\/p>\n Recientemente, los cient\u00edficos realizaron un seguimiento de cuatro de esos pacientes originales. En un estudio publicado en Molecular Therapy<\/em> en septiembre, informan que los hombres todav\u00eda est\u00e1n libres de cualquier toxicidad preocupante relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el estudio no fue todo buenas noticias. El equipo tambi\u00e9n descubri\u00f3 que despu\u00e9s de todos estos a\u00f1os, los hombres todav\u00eda ten\u00edan niveles elevados de anticuerpos neutralizantes de AAV. Eso significa que si se aprueba una terapia g\u00e9nica AAV para tratar su enfermedad, es probable que no puedan beneficiarse de ella: los anticuerpos masticar\u00edan el vector antes de que pudiera insertar el gen correctivo.<\/p>\n Administraci\u00f3n de un gen AAV la terapia es esencialmente una vacuna contra AAV, dice Lindsey George, hemat\u00f3loga del Childrens Hospital of Philadelphia que dirigi\u00f3 la investigaci\u00f3n. El suyo no fue el primer estudio en identificar los anticuerpos como un problema para quienes reciben terapias g\u00e9nicas de AAV, pero es el primero en mostrar que los t\u00edtulos elevados pueden durar tanto tiempo. Este papel de los anticuerpos neutralizantes de AAV es enorme, dice George, ya que socava la eficacia de las terapias g\u00e9nicas.<\/p>\n Debido a que los AAV son virus, el sistema inmunitario humano crea anticuerpos tras la exposici\u00f3n que los reconocen y neutralizan en posteriores encuentros A veces, los pacientes tienen anticuerpos neutralizantes en la sangre antes de haber recibido una terapia g\u00e9nica porque est\u00e1n expuestos a los AAV en el medio ambiente.<\/p>\n La capacidad de modular eficazmente la respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos podr\u00eda hacer que las terapias g\u00e9nicas con AAV mucho m\u00e1s eficaz para muchos m\u00e1s pacientes de lo que son ahora.<\/p>\n<\/blockquote>\n Junto con altos niveles de anticuerpos contra el vector AAV espec\u00edfico que hab\u00edan recibido AAV2, los pacientes que el equipo de Georges evalu\u00f3 tambi\u00e9n ten\u00edan anticuerpos neutralizantes contra varios otros Los vectores AAV, a saber, AAV5 y AAV8, le dice a The Scientist<\/em>.<\/p>\n Andrew Davidoff, cirujano pedi\u00e1trico del St. Jude Childrens Research Hospital que estudia las terapias g\u00e9nicas AAV pero no particip\u00f3 en el estudio, dice: Este documento sugiere que no solo no podr\u00e1n recibir una segunda dosis del vector del mismo [tipo de AAV], sino potencialmente incluso otros [tipos].<\/p>\n Si los cient\u00edficos pueden evitar que los anticuerpos neutralicen el AAV, ellos w no solo brindar\u00eda a pacientes como estos otra oportunidad de recibir una dosis m\u00e1s efectiva de terapia g\u00e9nica, sino que ampliar\u00eda el n\u00famero de pacientes que podemos tratar con la terapia para incluir el 3050 por ciento de los pacientes que ya han estado expuestos a AAV en el medio ambiente, dice Giuseppe Ronzitti, quien dirige un laboratorio centrado en la investigaci\u00f3n de terapia g\u00e9nica en Genethon.<\/p>\n Pero, dice Davidoff, nadie ha encontrado una soluci\u00f3n adecuada todav\u00eda que sea probable que sea aceptada por los pacientes. El cuerpo ha evolucionado durante millones de a\u00f1os, este sistema inmunol\u00f3gico que ayuda a combatir las infecciones. As\u00ed que superar eso, aunque sea temporalmente, no es una tarea f\u00e1cil.<\/p>\n Algunos medicamentos inmunosupresores no funcionar\u00e1n si el cuerpo ya ha desarrollado anticuerpos espec\u00edficos contra un pat\u00f3geno en particular, como el AAV. Por lo tanto, los cient\u00edficos est\u00e1n probando combinaciones de diferentes tipos de inmunosupresores que esperan que eviten que el cuerpo ataque a los AAV, pero es probable que tengan riesgos importantes, principalmente, la susceptibilidad a la infecci\u00f3n.<\/p>\n Otra opci\u00f3n es la plasmaf\u00e9resis, un proceso en el que la sangre de una persona se extrae del cuerpo y las c\u00e9lulas se separan del plasma para que puedan reinfundirse sin los anticuerpos que se encuentran en el plasma pero, al igual que los medicamentos inmunosupresores, la t\u00e9cnica es inespec\u00edfica y conlleva riesgos similares. Es una cuesti\u00f3n de riesgo-beneficio con la inmunosupresi\u00f3n continua, dice Ronzitti.<\/p>\n As\u00ed que los cient\u00edficos han estado buscando otras formas de controlar la respuesta del cuerpo a estos vectores de terapia g\u00e9nica.<\/p>\n Ronzitti y su equipo propusieron recientemente una soluci\u00f3n en Nature Medicine<\/em>. Los cient\u00edficos utilizaron la prote\u00edna imlifidasa (IdeS), aprobada condicionalmente por la Comisi\u00f3n Europea, para degradar los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) que se desarrollan despu\u00e9s de que el cuerpo encuentra un ant\u00edgeno espec\u00edfico para que pueda recordarlo y atacarlo en el futuro, y as\u00ed podr\u00eda hacer que un paciente rechace un ri\u00f1\u00f3n trasplantado. Los anticuerpos IgG son responsables de la respuesta del sistema inmunitario a los AAV. Es una alternativa m\u00e1s nueva y menos invasiva a la plasmaf\u00e9resis, le dice Ronzitti a The Scientist<\/em> en un correo electr\u00f3nico.<\/p>\n El equipo inyect\u00f3 a los monos la prote\u00edna IdeS antes de administrar una dosis de terapia g\u00e9nica dirigida al h\u00edgado. . El tratamiento parec\u00eda seguro, los niveles de los monos de anticuerpos AAV preexistentes se redujeron y el vector AAV lleg\u00f3 con \u00e9xito al h\u00edgado. Para modelar un escenario en el que un paciente necesitar\u00eda m\u00e1s de una dosis de terapia g\u00e9nica, los cient\u00edficos administraron una terapia g\u00e9nica AAV a otro grupo de monos antes de darles la prote\u00edna IdeS para degradar los anticuerpos que hab\u00edan desarrollado en respuesta, luego volvieron a administrar la terapia g\u00e9nica. . Nuevamente, los anticuerpos AAV disminuyeron despu\u00e9s del tratamiento con IdeS y la segunda dosis de terapia g\u00e9nica se administr\u00f3 con \u00e9xito.<\/p>\n Un inconveniente del enfoque es que las IgG son el tipo de anticuerpo m\u00e1s frecuente que se encuentra en la sangre y destruyen todos los ellos pueden tener efectos secundarios indeseables. En un intento por desarrollar una terapia m\u00e1s dirigida, un grupo public\u00f3 un estudio en enero que demuestra que una versi\u00f3n especializada de la plasmaf\u00e9resis podr\u00eda reducir los niveles de anticuerpos contra los AAV humanos en ratones hasta el punto en que una nueva terapia g\u00e9nica deber\u00eda ser efectiva, sin agotar todos los otras inmunoglobulinas que se formaron en respuesta a infecciones.<\/p>\n M\u00e1s recientemente, un equipo de investigadores del Centro M\u00e9dico de la Universidad de Pittsburgh hizo uso de CRISPR-Cas9 para aumentar la eficacia de la terapia g\u00e9nica AAV en ratones. La pat\u00f3loga Samira Kiani y su equipo no buscaban formas de mejorar la terapia g\u00e9nica, sino que buscaban modular temporalmente la inmunidad con la esperanza de cambiar el curso de enfermedades como la septicemia, un precursor de la sepsis que ocurre cuando una infecci\u00f3n llega a la sangre. . El objetivo de los investigadores era regular a la baja temporalmente el gen de la respuesta primaria de diferenciaci\u00f3n mieloide 88 <\/em>(Myd88<\/em>), que amortiguar\u00eda brevemente la respuesta inmunitaria y luego eliminar\u00eda los frenos.<\/p>\n Se sabe que el gen que elegimos como objetivo es un gen central para la inmunidad innata y adaptativa, dice Kiani. Controla la producci\u00f3n de anticuerpos IgG en respuesta a la exposici\u00f3n a AAV, lo que proporcion\u00f3 una forma sencilla de medir si la estrategia era eficaz. Si el equipo administr\u00f3 un AAV a un animal poco despu\u00e9s de haber recibido el tratamiento con CRISPR-Cas9, deber\u00eda tener una respuesta de anticuerpos al virus sustancialmente menor.<\/p>\n Primero, administraron CRISPR para aplacar Myd88<\/em> y midieron una reducci\u00f3n en la expresi\u00f3n del gen Myd88<\/em>, tal como esperaban. Luego, el equipo us\u00f3 la t\u00e9cnica para tratar ratones justo antes de administrarles una dosis de terapia g\u00e9nica basada en AAV que fue dise\u00f1ada para reducir su colesterol.<\/p>\n Semanas m\u00e1s tarde, los investigadores administraron una segunda dosis del mismo AAV. vector para determinar si la inmunosupresi\u00f3n temporal durante la primera dosis hab\u00eda impedido que los ratones produjeran suficientes anticuerpos para frustrar una segunda dosis. Los ratones que fueron pretratados con CRISPR inmunomodulador mostraron niveles m\u00e1s bajos de anticuerpos neutralizantes de AAV y respuestas m\u00e1s dram\u00e1ticas al tratamiento con AAV para reducir el colesterol. El estudio se public\u00f3 en Nature Cell Biology<\/em> <\/em>en septiembre.<\/p>\n Si se administra antes de la administraci\u00f3n de una terapia g\u00e9nica AAV, este enfoque prevenir la formaci\u00f3n de nuevos anticuerpos, por lo que el paciente podr\u00eda recibir una segunda dosis m\u00e1s tarde, si es necesario, dice Kiani. Dado que el tratamiento CRISPR solo previene el desarrollo de anticuerpos temporalmente, no deber\u00eda causar una supresi\u00f3n a largo plazo del resto del sistema inmunol\u00f3gico. Por otro lado, debido a que no elimina los anticuerpos existentes, si los pacientes ya tienen anticuerpos preexistentes [debido a la exposici\u00f3n natural], este enfoque podr\u00eda no ser el mejor.<\/p>\n Todas las posibles soluciones tienen un largo camino por recorrer, incluida la necesidad de probarlo en pacientes humanos, pero la capacidad de modular eficazmente la respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos podr\u00eda hacer que las terapias g\u00e9nicas AAV sean mucho m\u00e1s eficaces para muchos m\u00e1s pacientes de lo que son ahora, dice Ronzitti. La respuesta inmune a estos vectores es una historia bastante compleja, dice. Pero estamos resolviendo los problemas uno por uno.<\/p>\n L. George et al., <\/strong>Seguimiento a largo plazo del primero en administraci\u00f3n intravascular humana de AAV para transferencia g\u00e9nica: AAV2-hFIX16 para hemofilia B grave, <\/strong><\/strong>Terapia molecular<\/em><\/strong>,<\/strong><\/em> doi:10.1016\/j.ymthe.2020.06.001, 2020.<\/strong><\/p>\n F. Moghadam et al., Inmunomodulaci\u00f3n sint\u00e9tica con un superrepresor CRISPR in vivo, <\/em><\/strong>Nature Cell Biology<\/em><\/strong>, <\/em>doi:10.1038\/s41556-020-0563-3, 2020.<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Ilustraci\u00f3n del virus adenoasociado ISTOCK.COM, DISE\u00d1O YABUSAKA Hace poco m\u00e1s de una d\u00e9cada, siete pacientes con hemofilia enfermedad Ba causada por una mutaci\u00f3n en el gen F9 que impide que los pacientes formen prote\u00ednas de coagulaci\u00f3n cruciales se ofrecieron como voluntarios para ser los primeros humanos en recibir una terapia g\u00e9nica administrada utilizando un … Continuar leyendo \u00abLa frustraci\u00f3n de los anticuerpos neutralizantes de AAV podr\u00eda mejorar la terapia g\u00e9nica\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-36931","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/36931","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=36931"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/36931\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=36931"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=36931"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=36931"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}\n
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