ARRIBA: La voluntaria Molly Perry recibe una inyecci\u00f3n de esporozo\u00edtos de malaria de Jim Kublin en el Centro de Ensayos Cl\u00ednicos de Malaria Fred Hutch con sede en Seattle como parte de un estudio de desaf\u00edo .ROBERT HOOD\/FRED HUTCH<\/p>\n
Mientras el virus de la gripe pand\u00e9mica de 2009 infectaba a millones de personas en todo el mundo, Matthew Memoli comenz\u00f3 a planificar exponer a voluntarios sanos a la propuesta de pat\u00f3genos que encontr\u00f3 una oposici\u00f3n considerable. La comunidad cient\u00edfica estaba dividida sobre si el enfoque era \u00e9tico o incluso justificado. <\/p>\n
Como director de la Unidad de Estudios Cl\u00ednicos del Laboratorio de Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) , Memoli reconoci\u00f3 el valor de un llamado ensayo de desaf\u00edo para la gripe, y hab\u00eda un precedente para realizar uno. Nuestra vacuna actual y la mayor\u00eda de los antivirales que usamos para la gripe se desarrollaron en parte debido a estudios de desaf\u00edo, dice Memoli. Pero en el momento en que solicit\u00f3 la aprobaci\u00f3n regulatoria en 2010, hab\u00eda pasado una d\u00e9cada desde que alguien hab\u00eda realizado un estudio de desaf\u00edo de la gripe. . Argument\u00f3 ante numerosos grupos que una exposici\u00f3n controlada que imitara lo que las personas podr\u00edan encontrar en el mundo real permitir\u00eda a los investigadores rastrear las respuestas inmunitarias de los sujetos y probar medicamentos y vacunas de manera eficiente y con muchas menos personas de las que se necesitar\u00edan para los ensayos cl\u00ednicos tradicionales. Al final, la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y la junta de revisi\u00f3n \u00e9tica de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) estuvieron de acuerdo con \u00e9l, y desarroll\u00f3 un modelo de desaf\u00edo utilizando una cepa de tipo salvaje de H1N1 que desde entonces ha sido rociada en las narices de m\u00e1s de 400 voluntarios.<\/p>\n
\nAunque soy un defensor de los modelos de desaf\u00edo, creo que existen algunos requisitos \u00e9ticos y estos incluyen tener un conocimiento significativo de los efectos a largo plazo de la infecci\u00f3n.<\/p>\n
Monica McArthur, Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland<\/p><\/blockquote>\n
Personalmente me tomo esto muy en serio. Estoy enfermando a la gente a prop\u00f3sito. No es una broma; Es algo muy serio lo que estoy haciendo. Y solo quiero hacerlo si realmente es algo beneficioso, dice Memoli. <\/p>\n
Diez a\u00f1os despu\u00e9s, Memoli est\u00e1 trabajando una vez m\u00e1s en el desarrollo de un modelo de desaf\u00edo humano para un virus pand\u00e9mico esta vez. , SARS-CoV-2. Todav\u00eda no est\u00e1 claro si se usar\u00e1 para probar vacunas o incluso terapias para el COVID-19, dice, pero siempre he cre\u00eddo que deber\u00edamos prepararnos para hacerlo.<\/p>\n
Desde principios d\u00edas de la pandemia de COVID-19, un debate se ha centrado en si debe continuar un estudio de desaf\u00edo para las vacunas COVID-19. En junio, un grupo asesor de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) emiti\u00f3 un informe que brinda pautas sobre c\u00f3mo se podr\u00edan dise\u00f1ar tales ensayos, pero el comit\u00e9 no estaba seguro de si podr\u00edan proceder \u00e9ticamente. A fines del mes pasado, el Financial Times<\/em> inform\u00f3 que el gobierno del Reino Unido anunci\u00f3 que estaba considerando un ensayo de prueba de vacuna para COVID-19 que podr\u00eda comenzar a principios del pr\u00f3ximo a\u00f1o. (Imperial College London y la organizaci\u00f3n de investigaci\u00f3n por contrato hVivo, que supuestamente se asociaron en el ensayo, no respondieron a las solicitudes de comentarios antes de la fecha l\u00edmite).<\/p>\n
Para muchos pat\u00f3genos distintos del SARS-CoV-2, los estudios de desaf\u00edo ya han convertirse en una parte clave de la investigaci\u00f3n sobre vacunas y tratamientos. Adem\u00e1s de la influenza, los cient\u00edficos han desarrollado modelos de desaf\u00edo para una variedad de otros virus, as\u00ed como para bacterias y par\u00e1sitos. Creo que los estudios de desaf\u00edo se han vuelto m\u00e1s aceptados, honestamente, dice Memoli. Desde que comenc\u00e9 a hacer el desaf\u00edo de la gripe, creo que hubo un gran resurgimiento.<\/p>\n
Determinar el desaf\u00edo<\/h2>\n
El primer paso para realizar un estudio de desaf\u00edo es dise\u00f1ar el desaf\u00edo, es decir, qu\u00e9 los investigadores expondr\u00e1n a los participantes del estudio. Se consideran la cepa, la dosis y la administraci\u00f3n, y el enfoque var\u00eda ampliamente seg\u00fan el pat\u00f3geno. El objetivo es obtener una respuesta consistente en la mayor\u00eda de los voluntarios y al mismo tiempo garantizar la seguridad de todos. del dengue hace varios a\u00f1os, comenzaron con dos cepas naturalmente atenuadas que esperaban que pudieran servir como sustitutos de las formas m\u00e1s peligrosas del virus para probar vacunas; el objetivo no era enfermar a la gente sino simplemente infectarla. Los investigadores quer\u00edan poder ver el virus en cultivos celulares a partir de muestras de sangre de al menos el 80 por ciento de los voluntarios antes de comenzar los ensayos de desaf\u00edo para probar una vacuna experimental. <\/p>\n
\nNo hay tratamiento de rescate eficaz y no tenemos forma de predecir qui\u00e9n puede tener complicaciones graves debido a la infecci\u00f3n.<\/p>\n
David Diemert, Universidad George Washington<\/p><\/blockquote>\n
Los investigadores comenzaron con 10 participantes que recibieron 1000 part\u00edculas de virus por inyecci\u00f3n subcut\u00e1nea , y los 10 desarrollaron una infecci\u00f3n. Ten\u00edan un promedio de solo alrededor de 300 part\u00edculas de virus por mililitro de sangre, sin embargo, una concentraci\u00f3n mucho m\u00e1s baja que los 10,000 a 100,000 virus por mililitro de sangre t\u00edpicos de las infecciones naturales de dengue. Varios voluntarios tuvieron una erupci\u00f3n t\u00edpica del dengue en todo el cuerpo, pero ninguno tuvo fiebre. En 2016, Durbin y sus colegas publicaron los resultados de un ensayo de desaf\u00edo de 41 voluntarios que demostr\u00f3 que una vacuna candidata era 100 % efectiva: ninguno de los 21 participantes que recibieron la vacuna desarroll\u00f3 viremia cuando se enfrentaron al virus, mientras que los 20 que no se vacunaron s\u00ed lo hicieron. Butantan Institute para obtener la licencia de la tecnolog\u00eda de la vacuna y lanzar un ensayo de fase 3 en curso.<\/p>\n
En otros casos, los investigadores utilizan el pat\u00f3geno de tipo salvaje en un intento de replicar la enfermedad natural. Para los modelos de desaf\u00edo de la influenza, dice Memoli, es importante inducir realmente la enfermedad. Cuando se trata de virus respiratorios como la gripe y el SARS-CoV-2, explica, es posible que una vacuna no prevenga la infecci\u00f3n, sino que reduzca la gravedad de los s\u00edntomas, acorte el curso de la enfermedad o limite la propagaci\u00f3n de pat\u00f3genos. simplemente causa infecci\u00f3n pero no enfermedad.<\/p>\n
Hasta ahora, dice Memoli, desarrollar un modelo de desaf\u00edo para el SARS-CoV-2 ha sido un poco m\u00e1s simple que para la gripe, en parte porque el nuevo coronavirus no ha sin embargo, evolucionaron cepas significativamente diferentes. En realidad, todos los virus SARS-CoV-2 que se han identificado tienen pr\u00e1cticamente las mismas propiedades, se\u00f1ala, y adem\u00e1s, el coronavirus ha demostrado ser relativamente f\u00e1cil de cultivar en el laboratorio. Pero a\u00fan queda un largo camino por recorrer, agrega Memoli, y se\u00f1ala que su protocolo a\u00fan debe ser revisado por la FDA, que debe aprobar el desaf\u00edo del pat\u00f3geno propuesto como un nuevo f\u00e1rmaco en investigaci\u00f3n antes de que se administre a las personas para un estudio de validaci\u00f3n inicial y una junta de revisi\u00f3n institucional de los NIH. , as\u00ed como otros comit\u00e9s. Tenemos mucho que hacer durante los pr\u00f3ximos meses para incluso determinar si todos se sintieron c\u00f3modos haciendo esto antes de que pudi\u00e9ramos tomar la decisi\u00f3n de seguir adelante, dice.<\/p>\n
Si se llevara a cabo una prueba de desaf\u00edo, el primer estudio simplemente servir\u00eda para validar el modelo, reclutando solo de 5 a 10 personas para recibir una dosis relativamente baja de pat\u00f3geno. Si la exposici\u00f3n resultara lo suficientemente segura, los investigadores ampliar\u00edan el estudio y probablemente probar\u00edan dosis m\u00e1s altas hasta que puedan desencadenar la enfermedad en suficientes participantes, por lo general al menos un 60-80 por ciento, para impulsar futuros ensayos de vacunas y medicamentos.<\/p>\n
Con muchos laboratorios ahora Habiendo caracterizado las existencias virales de SARS-CoV-2, la estandarizaci\u00f3n y la calificaci\u00f3n del material de desaf\u00edo es uno de los desaf\u00edos que el campo del coronavirus est\u00e1 superando en este momento, dice Jim Kublin de Fred Hutchinson Cancer Research Centers, quien realiza estudios de desaf\u00edo de malaria. Sin embargo, agrega, dado el ritmo al que avanzaban estos estudios de la vacuna [COVID-19], soy esc\u00e9ptico de que un ensayo de desaf\u00edo acelerar\u00eda el desarrollo de la vacuna.<\/p>\n
Garantizar la seguridad de los participantes<\/h2>\n
Una exposici\u00f3n constante y segura es solo el primer requisito de un estudio de provocaci\u00f3n. Despu\u00e9s de entregar el desaf\u00edo a los voluntarios, los investigadores deben estar preparados para cuidar a los participantes si se enferman y asegurarse de que no transmitan la infecci\u00f3n a otros. <\/p>\n
Jim Kublin (izquierda) observa a Jonathan de Sanaria Inc. Jackson y Meghan Marquette desempaquetan muestras de malaria que se inyectar\u00e1n en sujetos de prueba humanos durante un ensayo cl\u00ednico de una nueva vacuna contra la malaria en el Centro de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer Fred Hutchinson en Seattle el 21 de abril de 2016. ROBERT HOOD\/FRED HUTCH<\/p>\n
En algunos casos , eso es f\u00e1cil. En los estudios de desaf\u00edo de la malaria de Kublins, los pacientes simplemente pueden irse a casa despu\u00e9s de su exposici\u00f3n. Debido a que los mosquitos Anopheles <\/em> que transmiten los par\u00e1sitos de la malaria no viven en el estado de Washington, no hay riesgo de que piquen a una persona infectada del ensayo y propaguen la enfermedad, y los investigadores monitorean de cerca la sangre de los participantes en busca de evidencia. del par\u00e1sito Una vez que llega a la circulaci\u00f3n de las personas, debe madurar por otras dos semanas. Cuando un voluntario puede comenzar a sentirse enfermo, ya ha sido diagnosticado y tratado, dice Kublin, quien ha usado el modelo para probar vacunas y tratamientos experimentales. <\/p>\n
La situaci\u00f3n es igualmente benigna en los estudios de desaf\u00edo de anquilostoma. Si bien las infecciones cr\u00f3nicas con el par\u00e1sito pueden causar malestar gastrointestinal, anemia y otras complicaciones en \u00e1reas donde es end\u00e9mico, las personas que se han ofrecido como voluntarias para permitir que las larvas del pat\u00f3geno penetren en la piel de su brazo no se enferman, probablemente debido a la relativamente baja la dosis y la buena nutrici\u00f3n de los participantes, dicen Jeff Bethony y David Diemert, codirectores de la Unidad de Investigaci\u00f3n de Vacunas de la Universidad George Washington, que ahora est\u00e1n realizando un ensayo de desaf\u00edo con la vacuna contra la anquilostomiasis. (La Unidad de Investigaci\u00f3n de Vacunas tambi\u00e9n es un sitio del ensayo de Fase 3 de la vacuna candidata Modernas COVID-19). Los investigadores confirman la infecci\u00f3n buscando huevos en las muestras de heces de los participantes y luego los tratan con un medicamento llamado albendazol que mata los gusanos. Algunos voluntarios acordaron permanecer infectados y proporcionar muestras de heces de las que el equipo puede recolectar huevos para un nuevo lote de larvas para el pr\u00f3ximo estudio de desaf\u00edo. Diemert se\u00f1ala que es casi imposible que los participantes transmitan la enfermedad a otros si est\u00e1n usando un ba\u00f1o. <\/p>\n
En otros casos, el pat\u00f3geno presenta un riesgo suficiente para el individuo expuesto o para otros que prueban los participantes deben permanecer durante un per\u00edodo de tiempo en un centro de hospitalizaci\u00f3n en cuarentena. Tal es el caso cuando el investigador de enfermedades infecciosas de la Universidad Johns Hopkins, David Sack, realiz\u00f3 estudios de desaf\u00edo de vacunas contra el c\u00f3lera y otras bacterias ent\u00e9ricas. Los miembros del equipo usan cepas que saben que pueden ser eliminadas por un antibi\u00f3tico, que se administra a los voluntarios, junto con l\u00edquidos, tan pronto como cumplen los criterios cl\u00ednicos para haber desarrollado la enfermedad.<\/p>\n
Del mismo modo, los participantes que reciben el desaf\u00edo de la gripe Memolis permanecen en cuarentena durante una o dos semanas, hasta que dan negativo para la gripe en dos d\u00edas consecutivos, aunque no reciben tratamiento antiviral para observar el curso de la infecci\u00f3n. Memoli se\u00f1ala que la necesidad de una cuarentena prolongada de quiz\u00e1s tres semanas para un desaf\u00edo de SARS-CoV-2 ser\u00eda un obst\u00e1culo, aunque no un obst\u00e1culo insuperable.<\/p>\n
Consideraciones para un ensayo de desaf\u00edo de COVID-19<\/h2 <\/p>\n
La parte m\u00e1s pol\u00e9mica del debate sobre si se debe llevar a cabo un estudio de provocaci\u00f3n para la COVID-19 es el riesgo de que las personas se expongan deliberadamente al nuevo coronavirus, que a\u00fan es muy desconocido y puede causar una enfermedad mortal. Hasta ahora, el SARS-CoV-2 se ha cobrado m\u00e1s de 1 mill\u00f3n de vidas en todo el mundo, incluidas m\u00e1s de 200 000 en los EE. UU. (Por el contrario, durante la temporada de gripe 2019-2020, seg\u00fan estimaciones de los Centros para el Control y la Prevenci\u00f3n de Enfermedades de EE. UU., hubo entre 24\u00a0000 y 62\u00a0000 muertes relacionadas con la gripe). The Financial Times <\/em>informa que el ensayo del Reino Unido tratar\u00e1 participantes que se enferman con remdesivir, un medicamento que parece acelerar la recuperaci\u00f3n.<\/p>\n
\nLos investigadores deben estar preparados para cuidar a los participantes si se enferman y asegurarse de que no transmitan la infecci\u00f3n a otros. <\/p>\n<\/blockquote>\n
Personalmente, no creo que sea \u00e9tico en este momento realizar ensayos de vacunas contra el COVID-19, dice Diemert. No existe un tratamiento de rescate efectivo y no tenemos forma de predecir qui\u00e9n puede tener complicaciones graves debido a la infecci\u00f3n. Sack est\u00e1 de acuerdo: en general, decimos que los j\u00f3venes no se enferman tanto, pero tambi\u00e9n sabemos que algunos j\u00f3venes mueren.<\/p>\n
Tambi\u00e9n existe el riesgo de que los participantes sobrevivientes sufran consecuencias a largo plazo, dice Monica. McArthur, m\u00e9dico cient\u00edfico del Centro de Desarrollo de Vacunas y Salud Global de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland. Si bien soy un defensor de los modelos de desaf\u00edo, creo que existen algunos requisitos \u00e9ticos, y esos incluyen tener un conocimiento significativo de los efectos a largo plazo de la infecci\u00f3n.<\/p>\n
Al hacer la evaluaci\u00f3n de si un COVID-19 se justifica el juicio de recusaci\u00f3n, los riesgos deben equilibrarse con la necesidad. Como se\u00f1alaron varios investigadores a The Scientist<\/em>, hay muchas vacunas candidatas contra la COVID-19 en ensayos de \u00faltima etapa, y se esperan resultados en los pr\u00f3ximos meses. Si uno o m\u00e1s de estos estudios arrojan resultados que respaldan la aprobaci\u00f3n de las vacunas, es posible que no sea necesario realizar un ensayo de desaf\u00edo.<\/p>\n
Los ensayos de desaf\u00edo pueden estar justificados cuando no hay suficiente transmisi\u00f3n de enfermedades en la comunidad para determinar si una vacuna es adecuada. protector, dice Durbin, quien agrega que actualmente no hay escasez de propagaci\u00f3n natural de COVID-19 en la poblaci\u00f3n. Cuando tienes enfermedades que ocurren en brotes espor\u00e1dicos y no necesariamente puedes predecir cu\u00e1ndo o d\u00f3nde ocurrir\u00e1n esos brotes para planificar un estudio de eficacia de Fase 3 tradicional, los estudios de desaf\u00edo pueden ser muy \u00fatiles, dice Durbin, quien est\u00e1 desarrollando un modelo de desaf\u00edo humano para Zika. por esta raz\u00f3n. Pero en 2016, cuando ella y sus colegas propusieron por primera vez un modelo de desaf\u00edo del Zika en humanos porque se dieron cuenta de que el brote de Zika estaba disminuyendo, la FDA les dijo que no era \u00e9tico en ese momento hacer un modelo de desaf\u00edo del Zika, dice Durbin, en gran medida en parte porque todav\u00eda hab\u00eda muchos casos de Zika. Pero ahora estamos hablando de una prueba de desaf\u00edo de COVID-19. Eso me deja boquiabierto. <\/p>\n
Sin embargo, Durbin y otros dicen que es demasiado pronto para descartar la posibilidad de futuros estudios de desaf\u00edo. Con tantas partes m\u00f3viles, nunca se sabe lo que depara el futuro. Me cuento entre los muchos que todav\u00eda est\u00e1n esperando m\u00e1s informaci\u00f3n sobre el virus COVID que se usar\u00eda como cepa de desaf\u00edo, el estado de las vacunas en el futuro cercano (es decir, \u00bfqu\u00e9 tan urgente es esto para el pr\u00f3ximo a\u00f1o?), y cualquier avance. en la terapia de COVID, Bethony le dice a The Scientist <\/em>en un correo electr\u00f3nico.<\/p>\n
Memoli tambi\u00e9n es un tal vez sobre si el modelo de desaf\u00edo SARS-CoV-2 que est\u00e1 desarrollando actualmente deber\u00eda usarse alguna vez para darle a la gente COVID-19. Mientras miramos a ver qu\u00e9 sucede aqu\u00ed en los pr\u00f3ximos meses, en t\u00e9rminos de la vacuna, en t\u00e9rminos de la enfermedad en s\u00ed y su propagaci\u00f3n en el mundo, tendremos que tomar algunas decisiones, dice. Por ahora, reitera, definitivamente deber\u00edamos estar prepar\u00e1ndonos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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