ARRIBA: ISTOCK.COM,ERANICLE<\/p>\n
En un par de art\u00edculos publicados en la misma edici\u00f3n de Cell <\/em>en 2015, dos grupos demostraron que ejercer presi\u00f3n f\u00edsica sobre las c\u00e9lulas confin\u00e1ndolas, por ejemplo, hace que las c\u00e9lulas que antes estaban estacionarias comiencen a moverse r\u00e1pidamente. Pero no estaba claro c\u00f3mo las c\u00e9lulas traduc\u00edan ser aplastadas en reubicarse. Muchos de los mismos investigadores, nuevamente trabajando en dos equipos independientes, ahora han descubierto que el n\u00facleo es responsable de detectar cambios en la presi\u00f3n y desencadenar la cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que hace que las c\u00e9lulas se muevan. Ambos estudios se publicaron hoy (15 de octubre) en Science. <\/em><\/p>\n Incluso hace cinco a\u00f1os, la gente negar\u00eda con la cabeza que el n\u00facleo no es m\u00e1s que una bola de boliche dentro de un serpiente. Era solo esta cosa grande, densa e innecesaria que la c\u00e9lula tuvo que arrastrar por desesperaci\u00f3n porque ten\u00eda el ADN dentro, dice Kris Dahl, ingeniero qu\u00edmico de la Universidad Carnegie Mellon que no particip\u00f3 en ninguno de los estudios. Si bien hab\u00eda evidencia previa que indicaba que el n\u00facleo puede transmitir fuerzas mec\u00e1nicas de un lado de la c\u00e9lula al otro, agrega, estos son los primeros documentos que realmente lo demuestran. . . est\u00e1 contribuyendo activamente, enviando se\u00f1ales a la c\u00e9lula para permitirle hacer cosas.<\/p>\n Al igual que las personas, las c\u00e9lulas que componen los tejidos y \u00f3rganos en el cuerpo humano son capaces de comprender y proteger su tipo de espacio personal. , explica Alexis Lomakin, bi\u00f3logo celular del St. Anna Childrens Cancer Research Institute de Viena y coautor de uno de los nuevos estudios.<\/p>\n Despu\u00e9s de los estudios de 2015, ambos grupos de investigaci\u00f3n quer\u00edan comprender qu\u00e9 se\u00f1ales causan c\u00e9lulas comiencen a moverse cuando est\u00e1n confinadas. En los art\u00edculos anteriores hab\u00edan demostrado que la contractilidad de las prote\u00ednas miosina-II justo dentro de la membrana celular en el \u00e1rea conocida como corteza celular desencadenaba el movimiento, pero lo que detectaba la deformaci\u00f3n celular y luego activaba la miosina II era una pregunta abierta.<\/p>\n Lomakin se convirti\u00f3 en cient\u00edfico invitado en el laboratorio de Matthieu Piel en el Institut Curie de Par\u00eds en 2015. Quer\u00eda abordar la cuesti\u00f3n de por qu\u00e9 las c\u00e9lulas se contra\u00edan cuando estaban confinadas. por lo que inici\u00f3 una colaboraci\u00f3n con Cdric Cattin, entonces estudiante de posgrado en el laboratorio de Daniel Mller, biof\u00edsico en ETH Zrich. Cattin, Mller y sus colegas describieron una t\u00e9cnica en 2015 en la que utilizaron voladizos microsc\u00f3picos para confinar c\u00e9lulas. Lomakin y Cattin trabajaron juntos para aplicar la t\u00e9cnica para cuantificar con precisi\u00f3n las respuestas celulares a la presi\u00f3n externa.<\/p>\n Una c\u00e9lula de c\u00e1ncer de cuello uterino humano atraviesa un canal de microfluidos. El estiramiento nuclear (magenta) precede a la contractilidad celular impulsada por la miosina II (verde).Alexis Lomakin, St. Anna Children’s Cancer Research Institute Viena<\/p>\n Mientras tanto, Verena Ruprecht, bi\u00f3loga del desarrollo del Centro de Regulaci\u00f3n Gen\u00f3mica de Barcelona, y sus colegas estaban trabajando en un objetivo similar. La pregunta clave que hicimos es, \u00bfc\u00f3mo siente realmente la c\u00e9lula que est\u00e1 deformada? dice Ruprecht, coautor del otro art\u00edculo nuevo. \u00bfY c\u00f3mo puede activar este programa de cambios del citoesqueleto que luego conducen a la migraci\u00f3n repentina que es como un reflejo de escape?<\/p>\n Ruprecht, Stefan Wieser, biof\u00edsico del Instituto de Ciencias Fot\u00f3nicas de Barcelona, y su equipo se centr\u00f3 en las prote\u00ednas de la superficie exterior de las c\u00e9lulas de pez cebra confinadas bajo cubreobjetos en cultivo para ver si alguna de estas prote\u00ednas era responsable del cambio de no moverse a moverse. No encontraron un papel para las prote\u00ednas de adhesi\u00f3n o los canales i\u00f3nicos que detectan la deformaci\u00f3n mec\u00e1nica. Entonces dirigieron su atenci\u00f3n al n\u00facleo.<\/p>\n El n\u00facleo es un org\u00e1nulo muy grande y prominente. . . y cuando aplastas las c\u00e9lulas, es muy claro que los org\u00e1nulos intracelulares se vieron afectados, por lo que pensamos: tal vez el sensor no est\u00e9 en la superficie, pero de hecho est\u00e1 dentro de la c\u00e9lula, dice Ruprecht. Notaron que la miosina II solo parec\u00eda enriquecerse cuando las c\u00e9lulas se comprim\u00edan lo suficiente como para afectar el n\u00facleo.<\/p>\n Usando sus voladizos microsc\u00f3picos, Lomakin y sus colegas hicieron una observaci\u00f3n similar y propusieron que el n\u00facleo funciona como un sensor que, cuando se deforma, indica a las c\u00e9lulas que busquen m\u00e1s espacio para moverse. Para conectar la deformaci\u00f3n nuclear con la motilidad celular, los investigadores realizaron una pantalla de mol\u00e9culas peque\u00f1as en c\u00e9lulas cancerosas humanas y determinaron que estaban involucrados el calcio intracelular, las prote\u00ednas sensibles al estiramiento en la envoltura nuclear y una enzima llamada fosfolipasa A2 citos\u00f3lica (cPLA2).<\/p>\n El grupo de Ruprecht tambi\u00e9n convergi\u00f3 en cPLA2. En un estudio de 2016, el grupo Philipp Niethammers del Memorial Sloan Kettering Cancer Center demostr\u00f3 que la inflamaci\u00f3n nuclear durante la inflamaci\u00f3n o el estr\u00e9s osm\u00f3tico, junto con la se\u00f1alizaci\u00f3n del calcio, podr\u00eda activar cPLA2. Despu\u00e9s de ver ese estudio, el equipo de Ruprecht prob\u00f3 el papel de cPLA2 en el sistema de cultivo de c\u00e9lulas de pez cebra.<\/p>\n En esta ilustraci\u00f3n, cuando el confinamiento celular se vuelve m\u00e1s peque\u00f1o que el di\u00e1metro en reposo del n\u00facleo, el n\u00facleo se deforma (I). Luego, la envoltura nuclear se estira y se despliega, lo que genera una tensi\u00f3n que desencadena la liberaci\u00f3n de calcio, la activaci\u00f3n de cPLA2 y la posterior producci\u00f3n de \u00e1cido araquid\u00f3nico (II). La se\u00f1alizaci\u00f3n aguas abajo genera fuerzas de actomiosina (III) y una mayor motilidad celular (IV).Alexis Lomakin, St. Anna Children’s Cancer Research Institute Viena<\/p>\n Ambos grupos descubrieron que cuando se aprieta el n\u00facleo, su envoltura se estira y se despliega, liberando calcio y reclutando cPLA2 desde dentro del nucleoplasma hasta la membrana nuclear interna. Este movimiento de la enzima la activa, lo que da como resultado la liberaci\u00f3n de su principal producto de escisi\u00f3n, el \u00e1cido araquid\u00f3nico, que luego env\u00eda una cascada de se\u00f1ales en el citoplasma que eventualmente desencadena la actividad de la miosina II, vinculando as\u00ed la compresi\u00f3n nuclear y el movimiento celular. ><\/p>\n Dos grupos independientes que usaron diferentes enfoques terminaron con las mismas conclusiones. Es bueno ver muchos de los puntos en com\u00fan que se\u00f1alan al usar diferentes sistemas experimentales, dice Jan Lammerding, ingeniero biom\u00e9dico de la Universidad de Cornell que no particip\u00f3 en ninguno de los estudios. Realmente avanza nuestra comprensi\u00f3n de c\u00f3mo el n\u00facleo ayuda a detectar el estr\u00e9s mec\u00e1nico.<\/p>\n Los grupos han encontrado un mecanismo clave, dice Lammerding a The Scientist<\/em>, pero en el futuro, ser\u00e1 A\u00fan ser\u00eda interesante ver si hay otros mecanismos y, de ser as\u00ed, \u00bfson independientes? \u00bfCu\u00e1nta interacci\u00f3n y diafon\u00eda existe potencialmente entre los diferentes mecanismos de mecanodetecci\u00f3n nuclear, pero tambi\u00e9n entre los mecanismos nucleares y citoplasm\u00e1ticos?<\/p>\n Adem\u00e1s de m\u00e1s preguntas sobre c\u00f3mo funciona todo, los investigadores est\u00e1n entusiasmados con las posibles aplicaciones. Las c\u00e9lulas cancerosas utilizan este mecanismo para escapar de entornos abarrotados o entornos mec\u00e1nicamente constrictivos, dice Lomakin, lo que significa que podr\u00eda ser un objetivo para el tratamiento del c\u00e1ncer. Los datos preliminares muestran que la regulaci\u00f3n a la baja de la actividad de cPLA2 [con] inhibidores de mol\u00e9culas peque\u00f1as podr\u00eda interferir con la capacidad de las c\u00e9lulas tumorales para liberarse del tumor primario y hacer met\u00e1stasis a \u00f3rganos distantes.<\/p>\n AJ Lomakin et al., El n\u00facleo act\u00faa como un gobernante que adapta las respuestas celulares a las limitaciones espaciales, <\/strong>Ciencia<\/em><\/strong>, <\/em>doi:10.1126\/science.aba2894, 2020. <\/strong><\/p>\n V. Venturini et al., El n\u00facleo mide los cambios de forma de la propiocepci\u00f3n celular para controlar el comportamiento celular din\u00e1mico, <\/strong>Ciencia<\/em><\/strong>, <\/em>doi:10.1126\/science.aba2644, 2020.<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: ISTOCK.COM,ERANICLE En un par de art\u00edculos publicados en la misma edici\u00f3n de Cell en 2015, dos grupos demostraron que ejercer presi\u00f3n f\u00edsica sobre las c\u00e9lulas confin\u00e1ndolas, por ejemplo, hace que las c\u00e9lulas que antes estaban estacionarias comiencen a moverse r\u00e1pidamente. Pero no estaba claro c\u00f3mo las c\u00e9lulas traduc\u00edan ser aplastadas en reubicarse. 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