ARRIBA: ISTOCK.COM, C\u00c9LULAS DE DISE\u00d1O<\/p>\n
El coronavirus pand\u00e9mico SARS-CoV-2 debe penetrar en nuestras c\u00e9lulas para establecer una infecci\u00f3n. Obtiene acceso utilizando la ahora notoria prote\u00edna espiga pero, t\u00edpico de los virus, debe secuestrar nuestra propia biolog\u00eda para forzar la cerradura. Los cient\u00edficos est\u00e1n descubriendo formas de interceptar el virus antes de que pueda ingresar.<\/p>\n
Las prote\u00ednas de pico viral dependen de enzimas que mastican prote\u00ednas, proteasas, para remodelarlas para la entrada celular. En el caso del SARS-CoV-2, la furina proteasa primero debe cortar el pico en un punto espec\u00edfico antes de que se adhiera al receptor ACE2 de una c\u00e9lula. Luego, otra proteasa debe cortar la prote\u00edna del pico e iniciar la fusi\u00f3n viral con la membrana celular.<\/p>\n
La idea que persiguen los investigadores es bloquear la furina para que no corte el pico.<\/p>\n
Al principio, antes de que COVID-19 fuera declarado oficialmente una pandemia, los cient\u00edficos ya estaban investigando el caso de la furina y observaron que la prote\u00edna espiga ten\u00eda secuencias de amino\u00e1cidos que se parec\u00edan preocupantemente a un sitio de acoplamiento de furina, con un motivo de arginina-arginina-alanina-arginina. Furin es una enzima generalizada en el cuerpo, lo que potencialmente otorga al SARS-CoV-2 innumerables oportunidades para infectar c\u00e9lulas. El SARS-CoV, el coronavirus responsable del brote de SARS a principios de este siglo, no tiene un sitio de escisi\u00f3n de furina, pero dichos sitios est\u00e1n presentes en otros pat\u00f3genos peligrosos como el VIH, el \u00e9bola, el MERS-CoV y la influenza aviar.<\/p>\n
\nLa b\u00fasqueda de inhibidores de furina para su uso cl\u00ednico est\u00e1 muy avanzada.<\/p>\n<\/blockquote>\n
Hay algunos virus de la gripe aviar altamente pat\u00f3genos, que ocasionalmente infectan a las personas, y las furinas cortan sus picos. , por lo que esos virus pueden reproducirse en varias c\u00e9lulas y tejidos diferentes del cuerpo, explica Vincent Racaniello, vir\u00f3logo de la Universidad de Columbia. Esto los separa de los virus anuales de la influenza humana, cuyas puntas no son divididas por la furina, y puede explicar en parte por qu\u00e9 esos virus no son tan pat\u00f3genos como lo son las gripes aviares.<\/p>\n
Si la furina es fundamental para la patogenicidad del SARS -CoV-2 y su capacidad para ingresar a diferentes tipos de c\u00e9lulas, luego bloquear la proteasa podr\u00eda dificultar la replicaci\u00f3n viral. Con este fin, los investigadores han estado investigando si la furina es realmente esencial para la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 y si interferir con su actividad reduce las cargas virales en las c\u00e9lulas.<\/p>\n
La furina como socio del crimen del SARS-CoV-2<\/h2>\n
En mayo, un grupo del Centro de Primates de Alemania dirigido por Stefan Phlmann inform\u00f3 que la escisi\u00f3n inicial de las subunidades S1 y S2 de la prote\u00edna espiga es esencial para la entrada del SARS-CoV-2 en las c\u00e9lulas pulmonares humanas y para la virus para fusionar c\u00e9lulas infectadas con otras c\u00e9lulas. Este fen\u00f3meno de fusi\u00f3n, llamado sincitio, est\u00e1 impulsado por el llamado p\u00e9ptido de fusi\u00f3n que libera la espiga a medida que se escinde.<\/p>\n
Un grupo franc\u00e9s inform\u00f3 que las c\u00e9lulas infectadas con SARS-CoV-2 est\u00e1n salpicadas de Prote\u00ednas de pico, que se fusionan con vecinos que tienen enzimas de superficie ACE2. Se han visto c\u00e9lulas fusionadas en tejidos pulmonares post mortem de pacientes con COVID-19. Esta fusi\u00f3n c\u00e9lula-c\u00e9lula tambi\u00e9n se ha observado en tejidos de personas infectadas con los coronavirus que causan el SARS y el MERS. <\/p>\n
Syncytium permite que las c\u00e9lulas infectadas por virus se unan a otras c\u00e9lulas, creando f\u00e1bricas virales contiguas de 10 a 20 c\u00e9lulas. La estrategia permite que el virus secuestre nuevas c\u00e9lulas sin salir al cuerpo, eludiendo as\u00ed la vigilancia inmunol\u00f3gica. El grupo franc\u00e9s concluy\u00f3 que la fusi\u00f3n c\u00e9lula-c\u00e9lula es una caracter\u00edstica de la COVID-19 grave y es facilitada por TMPRSS2, otra proteasa involucrada en cortar la prote\u00edna espiga.<\/p>\n
Otro grupo alem\u00e1n inform\u00f3 en julio evidencia que respalda la importancia de TMPRSS2 en infecci\u00f3n y que la replicaci\u00f3n del SARS-CoV-2 fue fuertemente inhibida por un inhibidor de furina sint\u00e9tica, MI-1851, en c\u00e9lulas de las v\u00edas respiratorias humanas.<\/p>\n
En una preimpresi\u00f3n publicada en bioRxiv<\/em> en agosto , Vineet Menachery de la rama m\u00e9dica de la Universidad de Texas y sus colegas informaron que la eliminaci\u00f3n del sitio de escisi\u00f3n de la furina de las prote\u00ednas espiga del SARS-CoV-2 aument\u00f3 la replicaci\u00f3n en una l\u00ednea celular de mono, pero atenu\u00f3 la replicaci\u00f3n en las c\u00e9lulas respiratorias y la patog\u00e9nesis in vivo en h\u00e1msteres .<\/p>\n
Mi expectativa ser\u00eda que lo mismo sucediera con el SARS-CoV-2 en pacientes humanos infectados, dice Phlmann sobre el resultado del h\u00e1mster. En cuanto a los datos contradictorios de las c\u00e9lulas de mono, los investigadores todav\u00eda est\u00e1n buscando respuestas.<\/p>\n
La b\u00fasqueda de un f\u00e1rmaco para bloquear la furina<\/h2>\n
La b\u00fasqueda de inhibidores de furina para usar cl\u00ednicamente est\u00e1 bien en marcha Cient\u00edficos en Taiw\u00e1n probaron cuatro inhibidores de furina y otras proteasas similares en c\u00e9lulas humanas infectadas con SARS-CoV-2. La escisi\u00f3n y la fusi\u00f3n c\u00e9lula-c\u00e9lula se anularon en aquellas c\u00e9lulas tratadas con los inhibidores de furina CMK (decanoil-RVKR-clorometilcetona) y naftofluoresce\u00edna, informaron los autores en septiembre en Cell<\/em>. La CMK es un inhibidor de p\u00e9ptidos utilizado durante mucho tiempo como herramienta de investigaci\u00f3n que compite con la furina por la atenci\u00f3n del SARS-CoV-2, mientras que la naftofluoresce\u00edna, un compuesto m\u00e1s nuevo utilizado en la investigaci\u00f3n, es un inhibidor de mol\u00e9cula peque\u00f1a de la actividad de las furinas.<\/p>\n
Estos dos inhibidores disminuyen no solo el sincitio, sino tambi\u00e9n la producci\u00f3n viral, dice el autor principal Shiou-Hwei Yeh del Hospital Universitario Nacional de Taiw\u00e1n. Nuestro estudio confirma el papel cr\u00edtico de la escisi\u00f3n de la furina para la actividad de fusi\u00f3n de la prote\u00edna espiga, pero tambi\u00e9n identificamos dos compuestos principales antivirales para el desarrollo de f\u00e1rmacos.<\/p>\n
Yeh ha desarrollado una serie de derivados de la naftofluoresce\u00edna para aumentar su selectividad por furina Ahora planea probar sus derivados en modelos de rat\u00f3n que expresan ACE2<\/em> humano.<\/p>\n
Gonzalo Izaguirre, bioqu\u00edmico de la Universidad de Illinois en Chicago, ha estudiado inhibidores de furina naturales llamados serpinas para muchos a\u00f1os. Ahora est\u00e1 trabajando en un inhibidor de furina de tipo serpina dise\u00f1ado que puede bloquear la entrada a las c\u00e9lulas de un virus sint\u00e9tico no infeccioso equipado con el pico SARS-CoV-2. Si es efectivo, se\u00f1ala por correo electr\u00f3nico, este inhibidor podr\u00eda ser la base de una posible terapia para tratar el COVID-19.<\/p>\n
Ya hay medicamentos inhibidores de la proteasa aprobados para afecciones no relacionadas que parecen afectar a la furina, que el bioqu\u00edmico Richard Watt de la Universidad Brigham Young en Utah dice que valdr\u00eda la pena investigar para su posible reutilizaci\u00f3n para tratar COVID-19. Por ejemplo, el nelfinavir es un medicamento aprobado para tratar el VIH que, seg\u00fan Watt, afecta a la furina. En un estudio no relacionado sobre la anemia, encontramos que un inhibidor de la proteasa del VIH podr\u00eda unirse a la furina e inhibir su acci\u00f3n, explica Watt.<\/p>\n
\nSe han desarrollado muchos medicamentos con el objetivo de inhibir la furina, pero ninguno han logrado llegar a los pacientes.<\/p>\n<\/blockquote>\n
El f\u00e1rmaco se une fuertemente al sitio catal\u00edtico de la furina y tambi\u00e9n a otras proteasas que act\u00faan sobre el SARS-CoV-2, seg\u00fan muestran los estudios computacionales de su grupo y otros , dice Watt. Adem\u00e1s, una preimpresi\u00f3n anterior se\u00f1al\u00f3 que el nelfinavir parece actuar contra el SARS-CoV-2 al unirse a su proteasa principal.<\/p>\n
Otra estrategia podr\u00eda ser combinar un bloqueador de furina con un segundo inhibidor de la proteasa, como como para TMPRSS2. En una preimpresi\u00f3n de julio, Phlmann y sus colegas concluyeron que TMPRSS2 era esencial para que el SARS-CoV-2 infectara las c\u00e9lulas de las v\u00edas respiratorias humanas y sugirieron combinar un TMPRSS2 y un inhibidor de furina como estrategia antiviral.<\/p>\n
La furina es un factor esencial enzima en el cuerpo humano. No se puede vivir sin furina, dice Phlmann. TMPRSS2 no es esencial, al menos en ratones, que pueden vivir felices sin \u00e9l. La combinaci\u00f3n de dos inhibidores podr\u00eda permitir una dosis m\u00e1s baja de un bloqueador de furina, o un golpe uno-dos m\u00e1s r\u00e1pido, por lo que solo necesitar\u00eda una breve inhibici\u00f3n de la furina.<\/p>\n
Usted desear\u00eda inhibidores tanto de furina como de TMPRSS2, est\u00e1 de acuerdo Watt. Sugiere que esto puede ser factible usando nelfinavir en combinaci\u00f3n con mesilato de camostato, un bloqueador de TMPRSS2 aprobado en Jap\u00f3n para el tratamiento de la pancreatitis y que Phlmann inform\u00f3 que puede inhibir la activaci\u00f3n del SARS-CoV-2. Hay una serie de inhibidores aprobados de TMPRSS2 para afecciones no relacionadas con los coronavirus. Adem\u00e1s, un ensayo dan\u00e9s est\u00e1 probando actualmente el efecto de camostat en pacientes con COVID-19.<\/p>\n
La reutilizaci\u00f3n de medicamentos aprobados para bloquear las proteasas esenciales para el virus permitir\u00eda ensayos cl\u00ednicos m\u00e1s r\u00e1pidos para probar su eficacia contra el SARS-CoV- 2 y tal vez beneficiar a los pacientes con COVID-19 a trav\u00e9s de terapias antivirales nuevas y muy necesarias. A Watt le gustar\u00eda probar nelfinavir en pacientes con COVID-19, pero a\u00fan tiene que encontrar un colaborador cl\u00ednico o financiamiento.<\/p>\n
Las limitaciones de interferir con la furina<\/h2>\n
No todos est\u00e1n convencidos de que bloquear la furina trabajar\u00e1. Un grupo en el Reino Unido inform\u00f3 en una preimpresi\u00f3n en agosto que paralizar el gen de la furina en una l\u00ednea celular embrionaria humana disminuye, pero no detiene por completo, la replicaci\u00f3n del SARS-CoV-2. Descubrimos que la eliminaci\u00f3n del gen de la furina ralentizaba la fusi\u00f3n c\u00e9lula-c\u00e9lula, pero no la imped\u00eda, explica por correo electr\u00f3nico el inmun\u00f3logo Leo James de la Universidad de Cambridge.<\/p>\n
El hecho de que la prote\u00edna S todav\u00eda se escindiera en la eliminaci\u00f3n de furina Las c\u00e9lulas sugieren que puede haber otras proteasas que puedan ocupar su lugar, aunque de manera menos eficiente, agrega. A primera vista, estos resultados son malas noticias para generar antivirales que bloquean la furina. Incluso si un compuesto logra una inhibici\u00f3n del 100 %, no evitar\u00e1 por completo la infecci\u00f3n, dice James. Un estudio de junio en iScience <\/em> sugiri\u00f3 de manera similar que las enzimas relacionadas con la furina tambi\u00e9n podr\u00edan cortar la prote\u00edna del pico.<\/p>\n
A\u00fan as\u00ed, esa no tiene por qu\u00e9 ser la \u00faltima palabra. Yo dir\u00eda que no han usado las celdas correctas, contrarresta Racaniello. Las l\u00edneas celulares de monos y c\u00e9lulas de embriones humanos pueden aprovechar diferentes proteasas para hacer el mismo trabajo que la furina, agrega, diferenci\u00e1ndolas de las c\u00e9lulas pulmonares humanas.<\/p>\n
Adem\u00e1s, Racaniello y otros dicen que puede no ser necesario bloquear completamente el SARS-CoV-2 fuera de las c\u00e9lulas. Claramente, si elimina este sitio de divisi\u00f3n, el virus a\u00fan puede reproducirse hasta cierto punto, dice Racaniello. Podr\u00eda ser que una reducci\u00f3n de diez o cien veces en la producci\u00f3n de virus sea suficiente para prevenir la infecci\u00f3n, y eso no se puede decir a partir de una l\u00ednea celular. Necesita buscar en un modelo animal.<\/p>\n
Un problema aparte es que la furina tiene funciones esenciales en nuestra c\u00e9lula, dice Racaniello, por lo que si bloquea la enzima, tendr\u00e1 toxicidad asociada con eso. Se han desarrollado muchos medicamentos con el objetivo de inhibir la furina, pero ninguno ha llegado a los pacientes. Los inhibidores de furina son bastante t\u00f3xicos, confirma Izaguirre.<\/p>\n
Esto no los descarta. Los inhibidores quiz\u00e1s podr\u00edan administrarse durante un per\u00edodo corto de tiempo para reducir la carga viral en un momento cr\u00edtico. Es posible que los inhibidores de furina solo se apliquen durante un per\u00edodo de tiempo muy corto, con efectos secundarios no deseados limitados, concuerda Phlmann.<\/p>\n
Aunque el nelfinavir est\u00e1 aprobado por la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para tratar VIH, a\u00fan no ha sido aprobado como inhibidor de furina. Actualmente, Watt est\u00e1 buscando la aprobaci\u00f3n de la FDA para nelfinavir como inhibidor de furina para tratar la anemia causada por la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica con la esperanza de que los estudios futuros permitan que el medicamento sea aprobado como inhibidor de furina para otras indicaciones, como las infecciones por SARS-CoV-2. <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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