La inhibici\u00f3n farmacol\u00f3gica de BACE previene la formaci\u00f3n de patolog\u00eda axonal similar a la enfermedad de Alzheimer en neuronas cultivadas (arriba) y en el cerebro del rat\u00f3n (paneles inferiores). Selene Lomoio, Laboratorio Tesco, Universidad Tufts <\/p>\n
La b\u00fasqueda continua de tratamientos efectivos para la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en agregados de p\u00e9ptidos amiloides, que son el sello distintivo de la enfermedad. Sin embargo, los esfuerzos para inhibir una de las prote\u00ednas responsables de producir amiloide, llamada BACE1, han llevado a varios ensayos cl\u00ednicos de fase 3 fallidos.<\/p>\n
Pero los investigadores no pierden la esperanza. Un estudio publicado en Science Translational Medicine<\/em> el 18 de noviembre revela c\u00f3mo las variantes en un gen llamado GGA3<\/em>, que es un factor de riesgo conocido para desarrollar Alzheimer, interfieren el movimiento de BACE1 a trav\u00e9s de las c\u00e9lulas cerebrales en cultivo y en ratones. Esto provoca la acumulaci\u00f3n de la prote\u00edna BACE1 y crea un da\u00f1o axonal similar al observado en las etapas presintom\u00e1ticas de la enfermedad de Alzheimer. Esto podr\u00eda significar que los inhibidores de BACE1 a\u00fan son prometedores como tratamiento si se usan mucho antes en el proceso de la enfermedad.<\/p>\n Creo que el mensaje central de este art\u00edculo es que este podr\u00eda ser un desarrollo pat\u00f3geno primario adicional que precede a la acumulaci\u00f3n de placas de amiloide. , dice Henrik Zetterberg, un neurocient\u00edfico de la Universidad de Gotemburgo en Suecia que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n. \u00bfQu\u00e9 causa la acumulaci\u00f3n de amiloide? \u00bfCu\u00e1les son los procesos patog\u00e9nicos primarios? Eso es bastante desconocido. Tenemos los genes de riesgo, por supuesto, pero este art\u00edculo ofrece otra pieza muy interesante del rompecabezas de lo que podr\u00eda causar la neurodisfunci\u00f3n en la enfermedad de Alzheimer y tambi\u00e9n podr\u00eda causar la acumulaci\u00f3n de amiloide.<\/p>\n Estudios gen\u00e9ticos han encontrado que mutaciones raras en GGA3<\/em> aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer. En investigaciones anteriores, los autores del estudio actual identificaron el papel de la prote\u00edna GGA3 en el transporte de BACE1 en l\u00edneas celulares no neuronales. BACE1 es una proteasa responsable de escindir la prote\u00edna APP para producir los p\u00e9ptidos amiloides que se acumulan en placas en la enfermedad de Alzheimer. Este nuevo art\u00edculo es la primera demostraci\u00f3n de las consecuencias de la disfunci\u00f3n de GGA3 en BACE1 en neuronas y ratones cultivados.<\/p>\n Uno de los grandes vac\u00edos que tenemos es tomar la gen\u00e9tica, la bioqu\u00edmica, la patolog\u00eda y ponerlo en un contexto biol\u00f3gico celular. Creo que existe una necesidad realmente cr\u00edtica de comprender en qu\u00e9 parte de la c\u00e9lula tiene lugar toda esta bioqu\u00edmica, dice Shawn Ferguson, bi\u00f3logo celular de la Universidad de Yale que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n. Ah\u00ed es donde este art\u00edculo es interesante, porque se centra en d\u00f3nde estas prote\u00ednas pueden encontrarse entre s\u00ed, qu\u00e9 puede regular el movimiento de estas prote\u00ednas en el ax\u00f3n y c\u00f3mo todo esto podr\u00eda influir en el procesamiento proteol\u00edtico de APP.<\/p>\n Los investigadores encontraron que la eliminaci\u00f3n del gen GGA3<\/em> o las mutaciones encontradas en las personas reducen el tr\u00e1fico de BACE1 a trav\u00e9s de los axones. Luego, BACE1 se acumula en los axones, lo que hace que se hinchen. Esta inflamaci\u00f3n podr\u00eda explicar el da\u00f1o observado en los cerebros de los pacientes.<\/p>\n Esta patolog\u00eda axonal se puede detectar en el cerebro humano en la etapa temprana de la enfermedad de Alzheimer, dice la autora principal, Giuseppina Tesco, neurocient\u00edfica de la Universidad de Tufts. <\/p>\n Si un paciente no tiene la mutaci\u00f3n GGA3<\/em>, todav\u00eda es posible que los defectos en la patolog\u00eda axonal sean causados por otros genes. Todav\u00eda es valioso saber que una vez que tiene una patolog\u00eda axonal temprana, la acumulaci\u00f3n de BACE podr\u00eda ser un factor. Por lo tanto, estos mecanismos pueden aplicarse de manera m\u00e1s general.<\/p>\n Se abandonaron los ensayos cl\u00ednicos de fase 3 de varios medicamentos que ten\u00edan como objetivo bloquear la actividad de BACE1, porque a menudo causaban efectos secundarios que empeoraban la memoria y el pensamiento de las personas con la enfermedad de Alzheimer. Se cree que los efectos secundarios de la inhibici\u00f3n de BACE1 son el resultado de detener sus otras funciones en el cerebro.<\/p>\n En este nuevo estudio, los investigadores descubrieron que inhibir la actividad de BACE1 previno la inflamaci\u00f3n que se observa en las neuronas sin ning\u00fan GGA3 funcional. prote\u00edna. Tesco sugiere que el uso de una dosis m\u00e1s baja de inhibidores de BACE1 en una etapa temprana de la enfermedad de Alzheimer podr\u00eda ser un enfoque eficaz para retrasar la progresi\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n Los ensayos cl\u00ednicos que se han llevado a cabo demostraron una inhibici\u00f3n farmacol\u00f3gica de Actividad BACE, hasta el noventa por ciento en algunos casos. As\u00ed que creo que lo que aprendimos es que probablemente necesitamos inhibir BACE en menor medida, dice Tesco.<\/p>\n El da\u00f1o m\u00e1s temprano a las neuronas ocurre hasta 20 a\u00f1os antes de la aparici\u00f3n de los s\u00edntomas cl\u00ednicos de la enfermedad de Alzheimer. enfermedad, seg\u00fan Tesco, por lo que cualquier tratamiento para prevenir esto deber\u00eda administrarse durante un per\u00edodo prolongado.<\/p>\n Existe alguna evidencia de los beneficios de una inhibici\u00f3n m\u00e1s prolongada y m\u00e1s d\u00e9bil de BACE1 a partir de estudios de una mutaci\u00f3n gen\u00e9tica encontrada en la poblaci\u00f3n islandesa. La mutaci\u00f3n reduce la capacidad de BACE1 para producir amiloide en aproximadamente un 20 por ciento y reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.<\/p>\n Parece que una peque\u00f1a reducci\u00f3n durante mucho tiempo parece ser suficiente, dice Tesco .<\/p>\n S. Lomoio et al., La deleci\u00f3n de Gga3<\/em> y una variante rara de GGA3<\/em> asociada con la enfermedad de Alzheimer de aparici\u00f3n tard\u00eda desencadenan la acumulaci\u00f3n de BACE1 en las inflamaciones axonales, Sci Transl Med<\/em>, doi:10.1126\/scitranslmed.aba1871, 2020.<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" La inhibici\u00f3n farmacol\u00f3gica de BACE previene la formaci\u00f3n de patolog\u00eda axonal similar a la enfermedad de Alzheimer en neuronas cultivadas (arriba) y en el cerebro del rat\u00f3n (paneles inferiores). 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