ARRIBA: Una terapia basada en ARNi recientemente aprobada reduce la sobreproducci\u00f3n de oxalato entre las personas que padecen un trastorno gen\u00e9tico raro. La condici\u00f3n conduce a c\u00e1lculos renales, que est\u00e1n formados por cristales de oxalato de calcio como estos, y da\u00f1o a los tejidos. ISTOCK.COM, TOEYTOEY2530<\/p>\n
El mes pasado, la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprob\u00f3 lumasiran (Oxlumo), un f\u00e1rmaco para tratar un trastorno gen\u00e9tico raro conocido como hiperoxaluria primaria tipo 1. PH1 provoca una sobreproducci\u00f3n de una sustancia conocido como oxalato por el h\u00edgado, que puede acumularse en el ri\u00f1\u00f3n y el tracto urinario y causar una amplia gama de efectos, incluidos c\u00e1lculos renales, da\u00f1o generalizado de \u00f3rganos y enfermedad renal en etapa terminal.<\/p>\n
La \u00fanica cura para PH1 es un trasplante de h\u00edgado. Lumasiran, que fue desarrollado por Alnylam Pharmaceuticals, con sede en Cambridge, Massachusetts, es el primer f\u00e1rmaco que reduce los niveles de oxalato en los pacientes, lo que reduce el riesgo de complicaciones m\u00e1s adelante en la vida. Este es realmente el primer tratamiento que m\u00e9dicamente puede abordar el efecto subyacente de esta enfermedad, dice Jeffrey Saland, nefr\u00f3logo pedi\u00e1trico del Hospital Mount Sinai en Nueva York e investigador de ILLUMINATE-A, uno de los ensayos de fase 3 de Alnylams de lumasiran. Tambi\u00e9n es el tercer f\u00e1rmaco de este tipo en obtener la aprobaci\u00f3n regulatoria.<\/p>\n
Lumasiran aprovecha un proceso natural conocido como ARN de interferencia (ARNi), que secuestra la producci\u00f3n de prote\u00ednas espec\u00edficas al silenciar el ARNm, los planos gen\u00e9ticos para proteinas El f\u00e1rmaco reduce los niveles de producci\u00f3n de oxalato en el h\u00edgado al bloquear el ARNm que codifica para la glicolato oxidasa, una enzima involucrada en la s\u00edntesis de oxalato, con un fragmento de ARN de doble cadena conocido como ARN de interferencia peque\u00f1o (ARNip). \/p><\/p>\n
\nLa aprobaci\u00f3n regulatoria de otro f\u00e1rmaco, que se espera que la FDA anuncie este mes, marcar\u00eda otro hito: el ARN es el primer \u00e9xito en el tratamiento de una afecci\u00f3n com\u00fan.<\/p>\n<\/blockquote>\n
Hubo dos ensayos cl\u00ednicos de fase 3 para lumasiranILLUMINATE-A, un ensayo multinacional, aleatorizado, controlado con placebo de 39 pacientes de seis a\u00f1os o m\u00e1s, e ILLUMINATE-B, un estudio abierto de 16 pacientes menores de seis a\u00f1os. Los pacientes en ambos ensayos ten\u00edan ri\u00f1ones funcionales. En el primer ensayo, recibieron tres inyecciones mensuales seguidas de una dosis de mantenimiento cada tres meses, mientras que en el segundo, los reg\u00edmenes de dosificaci\u00f3n se ajustaron al peso de los pacientes.<\/p>\n
Despu\u00e9s de seis meses de tratamiento, lumasiran redujo significativamente los niveles de oxalato. en ambos estudios: en el primero, los pacientes que recibieron el medicamento tuvieron una reducci\u00f3n del 65 por ciento de oxalato en la orina en promedio, en comparaci\u00f3n con una reducci\u00f3n del 12 por ciento entre los del grupo de control. Los pacientes en el segundo estudio exhibieron un promedio de una disminuci\u00f3n del 71 por ciento. No se observaron cambios significativos en la funci\u00f3n renal u otros resultados cl\u00ednicos durante este per\u00edodo (aparte de los primeros signos de mejor\u00eda en la nefrocalcinosis, el nivel de dep\u00f3sitos de calcio en los ri\u00f1ones). La compa\u00f1\u00eda planea continuar monitoreando los resultados de los pacientes en un ensayo amplio y abierto. Los efectos secundarios m\u00e1s comunes fueron reacciones en el lugar de la inyecci\u00f3n, que incluyen s\u00edntomas como enrojecimiento, dolor e hinchaz\u00f3n.<\/p>\n
Hay otras dos terapias de ARNi aprobadas por la FDA y ambas pertenecen a Alnylam. Patisiran (Onpattro), un tratamiento de ARNi para un trastorno gen\u00e9tico raro que provoca la acumulaci\u00f3n de la prote\u00edna transtiretina en el sistema nervioso, conocida como amiloidosis transtiretina hereditaria, fue aprobado en 2018. El segundo f\u00e1rmaco, givosiran (Givlaari), para la porfiria hep\u00e1tica aguda, una rara condici\u00f3n gen\u00e9tica que conduce a la acumulaci\u00f3n de mol\u00e9culas t\u00f3xicas de polipirina, recibi\u00f3 la aprobaci\u00f3n en 2019. Los tres medicamentos son caros, por ejemplo, el lumasir\u00e1n tiene un precio de $ 493,000 por paciente por a\u00f1o, y es probable que los pacientes necesiten tomar el medicamento de por vida para mantener los niveles de oxalato son bajos.<\/p>\n
Se necesitaron dos d\u00e9cadas desde el descubrimiento inicial de RNAi para que el primer tratamiento con esta tecnolog\u00eda pasara el escrutinio regulatorio, y el campo enfrent\u00f3 numerosos obst\u00e1culos y contratiempos en el camino. La aprobaci\u00f3n de una tercera terapia de ARNi es un gran hito para el campo del ARNi, dice Derek Dykxhoorn, genetista molecular de la Universidad de Miami. Siempre hemos visto el potencial que ten\u00eda esta tecnolog\u00eda, la capacidad de aprovechar los propios mecanismos de silenciamiento end\u00f3genos de las c\u00e9lulas para poder tratar enfermedades, pero ha sido un largo viaje desde esos estudios hasta tener realmente terapias aprobadas por la FDA.<\/p>\n
Ver el segundo La llegada del ARNi<\/h3>\n
Auge y ca\u00edda<\/h2>\n
Hace m\u00e1s de 20 a\u00f1os, los bi\u00f3logos Andrew Fire y Craig Mello descubrieron el proceso del ARNi en el gusano redondo Caenorhabditis elegans<\/em>a descubrimiento innovador que le vali\u00f3 a la pareja el Premio Nobel de Fisiolog\u00eda o Medicina en 2006. El hallazgo tambi\u00e9n gener\u00f3 un gran inter\u00e9s a principios de la d\u00e9cada de 2000 por parte de los investigadores que buscaban utilizar la iARN como una t\u00e9cnica para la ciencia b\u00e1sica y el desarrollo de tratamientos.<\/p>\n
Porque la iARN podr\u00eda, en teor\u00eda, dirigirse a la producci\u00f3n de cualquier enfermedad. -que causa la prote\u00ednamientras se conoce la secuencia del gen que la codifica, los cient\u00edficos comenzaron a investigarla como un arma contra una amplia gama de dolencias, incluidos trastornos gen\u00e9ticos raros, c\u00e1ncer y enfermedades infecciosas.<\/p>\n
A pesar de una avalancha de investigaciones , los resultados de los primeros ensayos cl\u00ednicos fueron decepcionantes; la baja eficacia y los efectos secundarios da\u00f1inos significaron que los tratamientos no progresaron mucho. Uno de los primeros tratamientos en llegar a un ensayo cl\u00ednico de Fase 3, una terapia de ARNi para la degeneraci\u00f3n macular de la compa\u00f1\u00eda OPKO Health, con sede en Florida, se cerr\u00f3 en 2009 despu\u00e9s de resultados iniciales decepcionantes. En 2010, la industria farmac\u00e9utica comenz\u00f3 a alejarse de esta t\u00e9cnica y grandes empresas como Roche, Pfizer y Merck cerraron sus programas de investigaci\u00f3n de ARNi. El consultor biotecnol\u00f3gico independiente Dirk Haussecker describi\u00f3 este per\u00edodo a The Scientist<\/em> <\/em>en 2014 como la era de las dudas y la desesperaci\u00f3n.<\/p>\n
\nLas terapias de ARNi con los objetivos fuera del h\u00edgado a\u00fan tienen que llegar lejos en los ensayos cl\u00ednicos.<\/p>\n<\/blockquote>\n
El principal obst\u00e1culo al que se enfrent\u00f3 el campo fue descubrir c\u00f3mo entregar los siRNA a las c\u00e9lulas correctas del cuerpo en concentraciones lo suficientemente altas como para ser terap\u00e9uticamente relevante, dice Dykxhoorn. Una cuesti\u00f3n clave es que los siRNA se degradan f\u00e1cilmente por las enzimas en el torrente sangu\u00edneo. Para abordar este problema, los cient\u00edficos se centraron en identificar formas de empaquetar siRNA. Una de las primeras t\u00e9cnicas efectivas implic\u00f3 recubrirlos con gotas de grasa llamadas nanopart\u00edculas lip\u00eddicas (LNP). Pero estos LNP ten\u00edan sus limitaciones, dice Phillip Zamore, director del Instituto de ARN de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts y cofundador de Alnylam. Un inconveniente, explica, era que, aunque los LNP se acumulaban en el h\u00edgado porque a trav\u00e9s de \u00e9l fluye mucha sangre que transporta la carga \u00fatil del ARNi, no se dirig\u00edan expl\u00edcitamente a ese \u00f3rgano. Pero lo que los investigadores quer\u00edan era un m\u00e9todo altamente selectivo para administrar el f\u00e1rmaco a los tejidos.<\/p>\n
Alnylam desarroll\u00f3 otra t\u00e9cnica, denominada GalNac, que consiste en vincular un az\u00facar, N-acetilgalactosamina, al siRNA. Los receptores en la superficie de las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas reconocen la N-acetilgalactosamina, lo que permite que las mol\u00e9culas conjugadas lleguen a esas c\u00e9lulas con un alto nivel de especificidad y limitan los efectos no deseados. Muchas de las terapias de Alnylams, incluido el lumasiran, utilizan esta tecnolog\u00eda y, por ese motivo, los tratamientos para afecciones relacionadas con el h\u00edgado han sido los primeros en avanzar cl\u00ednicamente. Est\u00e1 claro ahora que todo el mundo est\u00e1 utilizando alguna estrategia que consiste en conjugar un ligando con un siRNA para llevarlo al tejido de inter\u00e9s, dice Zamore. Para el h\u00edgado, funciona incre\u00edblemente bien.<\/p>\n
Vea Terap\u00e9utica de oligonucle\u00f3tidos a punto de aprobarse<\/h3>\n
Al h\u00edgado y m\u00e1s all\u00e1<\/h2>\n
Con m\u00e9todos nuevos y efectivos de administraci\u00f3n, el campo RNAi comenz\u00f3 a ver finalmente algunos \u00e9xitos, a saber, Alnylams tres medicamentos aprobados. Otra de las terapias de Alnylams est\u00e1 llegando al final de su desarrollo: inclisiran, un tratamiento de ARNi para el colesterol alto que inhibe la producci\u00f3n hep\u00e1tica de PCSK9, una enzima involucrada en el metabolismo del colesterol. (Alnylam dise\u00f1\u00f3 inclisiran, pero el gigante farmac\u00e9utico Novartis adquiri\u00f3 la licencia). La aprobaci\u00f3n regulatoria de este f\u00e1rmaco, que se espera que la FDA anuncie este mes, marcar\u00eda otro hito: el ARN es el primer \u00e9xito en el tratamiento de una afecci\u00f3n com\u00fan.<\/p>\n
Creo que todos los que siguen este campo est\u00e1n seguros de que ser\u00e1 aprobado, dice Judy Lieberman, profesora de pediatr\u00eda en la Escuela de Medicina de Harvard que estudia el uso de RNAi en c\u00e1ncer y enfermedades infecciosas. Los datos de la Fase tres son incre\u00edblemente s\u00f3lidos. (Lieberman es un ex miembro del consejo asesor cient\u00edfico de Alnylams).<\/p>\n
Los \u00e9xitos de Alnylams revelan que RNAi se ha convertido <\/strong>en una tecnolog\u00eda de plataforma, dice Zamore. Ahora sabemos que es posible tener una estrategia global que se pueda aplicar a cualquier enfermedad en la que la reducci\u00f3n de la concentraci\u00f3n de algo en el h\u00edgado proporcione un beneficio cl\u00ednico. Otras compa\u00f1\u00edas de biotecnolog\u00eda, como Dicerna Pharmaceuticals y Arrowhead Pharmaceuticals, tambi\u00e9n tienen varios medicamentos de ARNi en sus proyectos.<\/p>\n
La pr\u00f3xima gran prueba es expandirse m\u00e1s all\u00e1 del h\u00edgado. Las terapias de ARNi con objetivos fuera del h\u00edgado a\u00fan tienen que llegar lejos en los ensayos cl\u00ednicos, seg\u00fan Lieberman. La t\u00e9cnica GalNac es espec\u00edfica de las c\u00e9lulas del h\u00edgado, por lo que para llegar a otros \u00f3rganos, los investigadores deben encontrar m\u00e9todos que puedan dirigirse a otros tejidos de manera similar. Muchos grupos, incluido Liebermans, est\u00e1n desarrollando y probando varios m\u00e9todos para llevar siRNA a otros tejidos, como la uni\u00f3n de anticuerpos y apt\u00e1meros que, como GalNac, son reconocidos por receptores de superficie celular que son exclusivos de tejidos particulares, o mediante el uso de conjugados de l\u00edpidos que se concentran en tejidos espec\u00edficos.<\/p>\n
Adem\u00e1s de varios medicamentos m\u00e1s en proyecto para afecciones relacionadas con el h\u00edgado, incluidas otras afecciones gen\u00e9ticas y enfermedades infecciosas como la hepatitis B, Alnylam tambi\u00e9n tiene terapias en desarrollo con objetivos fuera del h\u00edgado. Actualmente, la compa\u00f1\u00eda tambi\u00e9n se enfoca en desarrollar tratamientos de ARNi que funcionen en el sistema nervioso central y el ojo, dice Pritesh Gandhi, vicepresidente y gerente general del programa lumasiran de Alnylams.<\/p>\n
Hay mucho m\u00e1s por venir, dice Ghandi. Esto es solo el comienzo.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
ARRIBA: Una terapia basada en ARNi recientemente aprobada reduce la sobreproducci\u00f3n de oxalato entre las personas que padecen un trastorno gen\u00e9tico raro. La condici\u00f3n conduce a c\u00e1lculos renales, que est\u00e1n formados por cristales de oxalato de calcio como estos, y da\u00f1o a los tejidos. ISTOCK.COM, TOEYTOEY2530 El mes pasado, la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos … Continuar leyendo \u00abLa interferencia de ARN alcanza la mayor\u00eda de edad\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-37034","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/37034","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=37034"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/37034\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=37034"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=37034"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=37034"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}