ARRIBA: Corte del bulbo olfatorio de un paciente fallecido con COVID-19, que ilustra un \u00e1rea (izquierda) con una fuga significativa de fibrin\u00f3geno (verde fluorescente) en el tejido, probablemente el resultado de da\u00f1o a los peque\u00f1os vasos sangu\u00edneos.DRAGAN MERIC<\/p>\n
Cuando las epidemias y pandemias se apoderaron de la humanidad a lo largo de los siglos, los m\u00e9dicos atentos notaron que, adem\u00e1s de las dolencias habituales, principalmente respiratorias, las enfermedades tambi\u00e9n parec\u00edan desencadenar s\u00edntomas neurol\u00f3gicos. Un especialista en garganta brit\u00e1nico observ\u00f3 a fines del siglo XIX que la influenza parec\u00eda correr arriba y abajo del teclado nervioso provocando desorden y dolor en diferentes partes del cuerpo con lo que casi parece un capricho malicioso. De hecho, algunos pacientes durante la pandemia de gripe de 188992 sufrieron psicosis, paranoia, dolores punzantes y da\u00f1os en los nervios. De manera similar, los acad\u00e9micos han relacionado la pandemia de gripe de 1918 con el parkinsonismo, los trastornos neuropsiqui\u00e1tricos y un brote ampliamente coincidente de la encefalitis let\u00e1rgica de la enfermedad del sue\u00f1o, que a menudo deten\u00eda a los pacientes en un estado similar al coma, aunque los investigadores a\u00fan debaten si los dos est\u00e1n conectados causalmente.<\/p>\n
Que el SARS-CoV-2, el culpable de la pandemia de COVID-19, tambi\u00e9n est\u00e9 asociado con s\u00edntomas neurol\u00f3gicos no es del todo sorprendente, dada cierta evidencia de que sus parientes cercanos, MERS-CoV y SARS-CoV-1, han tambi\u00e9n se ha asociado con s\u00edntomas neurol\u00f3gicos. Pero la proporci\u00f3n de pacientes que desarrollan tales s\u00edntomas y su creciente n\u00famero colectivo ha sorprendido a algunos cient\u00edficos. Cuando se supo la noticia a principios del a\u00f1o pasado de que alrededor del 36 por ciento de los pacientes con COVID-19 en los hospitales de Wuhan estaban desarrollando problemas de conciencia, convulsiones, deficiencias sensoriales y otros s\u00edntomas neurol\u00f3gicos, eso me dej\u00f3 anonadado, comenta Shibani Mukerji, especialista en enfermedades neuroinfecciosas del Hospital General de Massachusetts. .<\/p>\n
\nLos estudios de autopsia han revelado una variedad de caracter\u00edsticas neuropatol\u00f3gicas recurrentes en pacientes hospitalizados con COVID-19.<\/p>\n<\/blockquote>\n
Ahora, se est\u00e1n creando cl\u00ednicas enteras que se especializan en subconjuntos de pacientes con s\u00edntomas neurol\u00f3gicos, incluido uno en Londres codirigido por Patricia McNamara, neur\u00f3loga del Hospital Nacional de Neurolog\u00eda y Neurocirug\u00eda. Ella separa ampliamente los s\u00edntomas neurol\u00f3gicos en dos grupos diversos. El primero descrito en varios informes el a\u00f1o pasado comprende s\u00edntomas agudos que a menudo afectan a pacientes hospitalizados con enfermedad grave. Estos pueden manifestarse como un estado confuso y delirante conocido como encefalopat\u00eda, o como accidentes cerebrovasculares, da\u00f1o a los nervios perif\u00e9ricos o encefalitis, una inflamaci\u00f3n del cerebro. El segundo grupo representa s\u00edntomas a largo plazo que generalmente siguen a infecciones m\u00e1s leves, que van desde dolores de cabeza, fatiga, sensaciones de entumecimiento u hormigueo y dificultades cognitivas hasta convulsiones ocasionales e inflamaci\u00f3n del coraz\u00f3n, dice McNamara. Las personas que he visto hasta ahora [en este grupo] son personas que mejoran lentamente, pero sin duda es una mejora muy lenta.<\/p>\n
Consulte \u00bfPodr\u00eda el COVID-19 desencadenar enfermedades cr\u00f3nicas en algunas personas?<\/h3>\n
A medida que crece esta cohorte, tambi\u00e9n lo hace el esfuerzo global para investigar c\u00f3mo el SARS-CoV-2 causa tales s\u00edntomas. La imagen hasta ahora sigue siendo algo desconcertante. Los estudios de autopsia, que han sido limitados, han encontrado signos claros de da\u00f1o en docenas de cerebros de pacientes con COVID-19. Aunque se han informado rastros del virus en algunas muestras de cerebro, en muchos casos no se encuentra por ninguna parte. Si bien la cuesti\u00f3n de si el SARS-CoV-2 infecta directamente el cerebro sigue sin resolverse, los investigadores est\u00e1n explorando otros mecanismos por los que podr\u00eda afectar al cerebro humano.<\/p>\n
Creo que probablemente todos nosotros. . . estar\u00eda de acuerdo en que no hay una infecci\u00f3n abrumadora del cerebro, se\u00f1ala Avindra Nath, neurovir\u00f3loga del Instituto Nacional de Trastornos Neurol\u00f3gicos y Accidentes Cerebrovasculares. Si lo hay, es una cantidad muy, muy min\u00fascula. Eso no puede explicar la patolog\u00eda que vemos. Tiene que ser algo m\u00e1s que eso.<\/p>\n
\u00bfEl SARS-CoV-2 infecta el cerebro humano?<\/h2>\n
Una imagen de microscopio electr\u00f3nico que muestra una secci\u00f3n de una c\u00e9lula ciliada en la mucosa olfativa de un paciente con COVID-19 , donde los investigadores encontraron part\u00edculas intactas de SARS-CoV-2 (te\u00f1idas en rojo) dentro de las c\u00e9lulas Michael Laue\/RKI & Carsten Dittmayer\/Charit <\/p>\n
Al principio de la pandemia, a algunos investigadores les preocupaba que el SARS-CoV-2 pudiera estar accediendo al cerebro y representar un virus neurotr\u00f3pico, dice McNamara. Eso ofrecer\u00eda una hip\u00f3tesis obvia para algunos de los s\u00edntomas neurol\u00f3gicos observados, al tiempo que plantear\u00eda preguntas complejas sobre c\u00f3mo abordar terap\u00e9uticamente los procesos patol\u00f3gicos en el cerebro. Y despu\u00e9s de todo, el material gen\u00e9tico del SARS-CoV-1 y MERS-CoV se ha detectado dentro de los cerebros humanos, e incluso las prote\u00ednas del coronavirus que causan el resfriado com\u00fan son curiosamente, dado que rara vez provocan s\u00edntomas neurol\u00f3gicos comunes en los cerebros de las autopsias, agrega Helena Radbruch, un neuropat\u00f3logo del hospital Charit de Berl\u00edn.<\/p>\n
Sin embargo, las primeras autopsias cerebrales de pacientes con COVID-19 no encontraron mucho ARN del SARS-CoV-2, y mucho menos prote\u00edna viral. En un estudio de septiembre de 18 pacientes con COVID-19 con s\u00edntomas neurol\u00f3gicos que murieron en hospitales en abril pasado, Mukerji y sus colegas encontraron niveles muy bajos de ARN, cuya fuente es un misterio, en solo cinco de los cerebros de los pacientes, y ning\u00fan signo de prote\u00edna viral. Debido a que la baja concentraci\u00f3n de ARN parece fuera de proporci\u00f3n con los profundos d\u00e9ficits que experimentan las personas, dice, me sorprender\u00eda mucho [si] la mayor\u00eda de los casos en los que las personas tienen s\u00edntomas neurol\u00f3gicos se deben a una invasi\u00f3n viral directa.<\/p>\n
\nPara cuando los pacientes con COVID-19 mueren, la mayor\u00eda de los virus en los pulmones a menudo ya se han eliminado, y ese podr\u00eda ser el caso del cerebro tambi\u00e9n.<\/p>\n<\/blockquote>\n
En una forma m\u00e1s En un an\u00e1lisis post mortem reciente de 18 pacientes publicado en el New England Journal of Medicine<\/em>, Nath y sus colegas no pudieron encontrar ninguna evidencia del virus en el cerebro. Sin embargo, un estudio anterior de investigadores en Alemania inform\u00f3 prote\u00edna viral en los nervios craneales y c\u00e9lulas del tronco encef\u00e1lico aisladas en 21 de 40 pacientes examinados post mortem. La prote\u00edna viral que de alguna manera ha llegado al sistema nervioso central generalmente provoca una respuesta inmune, se\u00f1ala Mukerji, pero su presencia en el estudio alem\u00e1n no se correlacion\u00f3 con la gravedad de la inflamaci\u00f3n neural que observ\u00f3 el equipo.<\/p>\n
Sea lo que sea que est\u00e9 haciendo la prote\u00edna viral dentro del cerebro, Radbruch y sus colegas afirman que, de hecho, est\u00e1 encontrando su camino all\u00ed. En un estudio de autopsia publicado en noviembre en Nature Neuroscience<\/em>, proponen que el virus podr\u00eda ingresar al tronco encef\u00e1lico a trav\u00e9s de la nariz. Con base en an\u00e1lisis detallados de autopsias de 33 pacientes con COVID-19, descubrieron part\u00edculas de coronavirus intactas en c\u00e9lulas de soporte de la mucosa olfativa en el techo de la nariz, junto con evidencia de replicaci\u00f3n activa en el tejido. Tal vez la replicaci\u00f3n viral destruya esas c\u00e9lulas y\/o induzca la inflamaci\u00f3n, lo que podr\u00eda ayudar a explicar la p\u00e9rdida frecuente del gusto y el olfato al comienzo de las infecciones por SARS-CoV-2, se\u00f1ala el neuropat\u00f3logo de Charit, Frank Heppner, coautor del estudio. Luego, el virus podr\u00eda abrirse camino hacia el bulbo olfativo, un centro para procesar informaci\u00f3n sensorial, y a trav\u00e9s de nervios craneales espec\u00edficos hacia el cerebro. De hecho, observaron evidencia de ARN viral en estos tejidos, as\u00ed como ARN viral y prote\u00edna dentro de las c\u00e9lulas en el bulbo raqu\u00eddeo en el tronco encef\u00e1lico y en otras estructuras como el cerebelo, lo que sugiere que el virus podr\u00eda estar usando m\u00faltiples rutas de entrada al cerebro. cerebro.<\/p>\n
Sin embargo, Radbruch y Heppner est\u00e1n de acuerdo en que el alcance de la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 palidece en comparaci\u00f3n con el de otros virus de ARN como la rabia, que se dedica a infectar el tejido cerebral. El SARS-CoV-2 es m\u00e1s un virus neurotr\u00f3pico incidental, que probablemente ingrese al cerebro por accidente, dice Heppner. En particular, en el tronco encef\u00e1lico solo encontraron prote\u00edna viral dentro de las c\u00e9lulas endoteliales que forman el revestimiento de los vasos sangu\u00edneos, la barrera hematoencef\u00e1lica, y no dentro de las neuronas. Eso podr\u00eda deberse a dificultades para detectar el virus dentro de las neuronas, o podr\u00eda indicar que no infecta las neuronas. A diferencia de las c\u00e9lulas endoteliales, que tienen una gran cantidad de ACE2, las puertas moleculares que usa el SARS-CoV-2 para ingresar a las c\u00e9lulas, las neuronas tienden a no tener receptores ACE2.<\/p>\n
A\u00fan as\u00ed, el jurado a\u00fan est\u00e1 deliberando sobre si el SARS -CoV-2 infecta el cerebro, se\u00f1ala Eric Song, un inmunobi\u00f3logo de la Universidad de Yale que recientemente complet\u00f3 su doctorado en el laboratorio del inmun\u00f3logo Akiko Iwasakis all\u00ed. Se\u00f1ala su estudio publicado recientemente sobre modelos de organoides cerebrales, que sugiere que es posible que el SARS-CoV-2 infecte y ejerza efectos patol\u00f3gicos en el tejido neural. Adem\u00e1s, las muestras post mortem son limitadas en n\u00famero, solo muestran la imagen final de una enfermedad y, por necesidad, reflejan lo que sucede solo en los pacientes m\u00e1s enfermos. Cuando los pacientes con COVID-19 mueren, la mayor\u00eda de los virus en los pulmones ya se han eliminado, y ese tambi\u00e9n podr\u00eda ser el caso del cerebro, dice Song.<\/p>\n
En una preimpresi\u00f3n reciente, \u00e9l y sus colegas no pudo encontrar ARN viral en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo (LCR) que envuelve el cerebro de seis pacientes vivos con COVID-19 con s\u00edntomas neurol\u00f3gicos. Pero, curiosamente, encontraron c\u00e9lulas B y anticuerpos en el LCR, y no solo los que se dirigen al SARS-CoV-2, sino tambi\u00e9n los que se dirigen a las propias prote\u00ednas del cuerpo, incluidos los componentes de las neuronas. No est\u00e1 claro qu\u00e9 significa este hallazgo, pero se suma a una serie de hallazgos de la maquinaria inmune que ataca al cuerpo en COVID-19. La pregunta inminente ahora, dice Song, es si este es un proceso enriquecido en [COVID-19] o si es un proceso que ocurre con la misma magnitud en otras enfermedades virales.<\/p>\n
Efectos indirectos en el cerebro<\/h2>\n
Microscop\u00eda de resonancia magn\u00e9tica de la m\u00e9dula en un paciente COVID-19 autopsiado. Las flechas amarillas indican regiones hipointensas (\u00e1reas oscuras que posiblemente sean un signo de sangrado local) y las flechas rojas significan \u00e1reas hiperintensas (parches brillantes que a veces indican la presencia de c\u00e9lulas inmunitarias) Myoung-Hwa Lee et al. <\/p>\n
Si bien la evidencia de SARS-CoV-2 dentro de los cerebros humanos sigue siendo confusa, los estudios de autopsia han revelado una variedad de caracter\u00edsticas neuropatol\u00f3gicas recurrentes en pacientes hospitalizados con COVID-19. Los pat\u00f3logos han encontrado con frecuencia da\u00f1o hip\u00f3xico localizado causado por la falta de ox\u00edgeno e infartos asociados (o accidentes cerebrovasculares isqu\u00e9micos) y, con menos frecuencia, signos de sangrado en el cerebro, as\u00ed como cierta inflamaci\u00f3n, en algunos casos una inflamaci\u00f3n grave conocida como encefalomielitis aguda diseminada. No est\u00e1 claro qu\u00e9 causa exactamente estas patolog\u00edas, pero los cient\u00edficos tienen algunas sospechas sobre los factores contribuyentes.<\/p>\n
Por ejemplo, los co\u00e1gulos de sangre que los pacientes con COVID-19 son propensos a desarrollar podr\u00edan crear bloqueos que restringen el suministro de sangre al tejido neural, lo que explicar\u00eda lo observado. mini trazos, dice Song. La dificultad para obtener suficiente ox\u00edgeno a trav\u00e9s de los pulmones da\u00f1ados probablemente tambi\u00e9n hace que los pacientes sean m\u00e1s vulnerables al da\u00f1o cerebral hip\u00f3xico. La hipoxia sist\u00e9mica, a su vez, podr\u00eda provocar s\u00edntomas neurol\u00f3gicos, pero en general, es dif\u00edcil decir c\u00f3mo las patolog\u00edas descubiertas en las autopsias est\u00e1n conectadas con los s\u00edntomas cl\u00ednicos observados en los pacientes, agrega Mukerji en un correo electr\u00f3nico, ya que los ex\u00e1menes neurol\u00f3gicos no suelen realizarse cuando los pacientes est\u00e1n hospitalizados. .<\/p>\n
Ver El Espectro de la Lesi\u00f3n Endotelial en COVID-19<\/h3>\n
La respuesta inmune al virus tambi\u00e9n podr\u00eda explicar algunas complicaciones neurol\u00f3gicas. Tal vez el flujo exuberante de citoquinas proinflamatorias en la periferia del cuerpo podr\u00eda hacer que las citoquinas inflamatorias dentro del cerebro sean m\u00e1s activas y provoquen inflamaci\u00f3n [all\u00ed], sugiere McNamara. Curiosamente, el art\u00edculo reciente de los neuropat\u00f3logos de Charit tambi\u00e9n encontr\u00f3 signos de inflamaci\u00f3n y hordas de c\u00e9lulas microgliales altamente activadas defensoras inmunol\u00f3gicas residentes en el cerebro que posiblemente podr\u00edan ser el resultado de una sobreactivaci\u00f3n inmune local o perif\u00e9rica, plantea la hip\u00f3tesis de Heppner. A su vez, esto podr\u00eda perturbar la funci\u00f3n neuronal y ayudar a explicar ciertos s\u00edntomas de la encefalopat\u00eda por COVID-19, como agitaci\u00f3n, confusi\u00f3n, somnolencia excesiva y comas. Algunos pacientes, por ejemplo, tienen problemas para desconectarse de la ventilaci\u00f3n, no se despiertan y, hasta el momento, no entendemos realmente por qu\u00e9, dice Radbruch.<\/p>\n
Curiosamente, algunos pacientes tambi\u00e9n muestran signos de da\u00f1o microsc\u00f3pico en los peque\u00f1os vasos sangu\u00edneos en sus cerebros, como se evidencia en el reciente estudio de autopsia cerebral de Nath y sus colegas. Los sujetos positivos para SARS-CoV-2 que se obtuvieron de la oficina del m\u00e9dico forense jefe de la ciudad de Nueva York representan una cohorte de pacientes \u00fanica, la mayor\u00eda de los cuales muri\u00f3 repentinamente. Algunos hab\u00edan sido encontrados muertos en hogares de ancianos o en el metro, dice Nath. En 10 de los 13 cerebros de pacientes examinados con un esc\u00e1ner de resonancia magn\u00e9tica de alta resoluci\u00f3n, el equipo not\u00f3 parches que parec\u00edan inusualmente brillantes u oscuros, los \u00faltimos probablemente significando signos de sangrado. Al examinar esas \u00e1reas, que a veces inclu\u00edan el bulbo olfativo, el equipo encontr\u00f3 evidencia de paredes de vasos sangu\u00edneos da\u00f1adas. Y dondequiera que los vasos sangu\u00edneos estuvieran da\u00f1ados, la tinci\u00f3n de prote\u00ednas revel\u00f3 una fuga de prote\u00edna de coagulaci\u00f3n sangu\u00ednea fibrin\u00f3gena, cuya presencia en el cerebro est\u00e1 asociada con varios trastornos neurol\u00f3gicos en el tejido neural. Agrup\u00e1ndose alrededor de esos sitios, encontraron macr\u00f3fagos y, a veces, tambi\u00e9n activaron microgl\u00eda y c\u00e9lulas T.<\/p>\n
Una hip\u00f3tesis plausible es que algunas de esas c\u00e9lulas inmunitarias atacan las c\u00e9lulas endoteliales que recubren los vasos sangu\u00edneos, un tipo de c\u00e9lula que el SARS-CoV -2 se sabe que infecta. El estudio de Nath no encontr\u00f3 ninguna evidencia de eso, pero al menos esa es una forma de explicarlo, dice. Y tal vez eso es lo que est\u00e1 causando la fuga. Luego, una vez que obtienes el fibrin\u00f3geno en el cerebro, puedes incitar m\u00e1s inflamaci\u00f3n all\u00ed. . . por lo que sigue formando una espiral.<\/p>\n
\u00c9l y su equipo tambi\u00e9n descubrieron se\u00f1ales que arrojan luz sobre las muertes s\u00fabitas de los pacientes. Asumiendo que los pacientes murieron de disfunci\u00f3n card\u00edaca, examinaron los n\u00facleos en la base del tronco encef\u00e1lico involucrados en el control de la respiraci\u00f3n. All\u00ed, vieron macr\u00f3fagos agrupados alrededor de esas neuronas, un posible signo de neuronofagia, en el que los fagocitos devoran neuronas enfermas. Estos centros respiratorios y algunos de estos otros n\u00facleos del tronco encef\u00e1lico est\u00e1n deteriorados en su funci\u00f3n, dice Nath. Es dif\u00edcil decir cu\u00e1n generalizables son estos hallazgos entre los pacientes con COVID-19, pero creo que es muy posible que algunos de estos s\u00edntomas a largo plazo que tienen las personas puedan estar relacionados con algunas de estas cosas. Junto con otros investigadores, est\u00e1 trabajando en una serie de estudios en pacientes de larga duraci\u00f3n para averiguarlo.<\/p>\n
Es poco probable que un mecanismo de efectos neurol\u00f3gicos se adapte a todos los pacientes. Descubrir qu\u00e9 procesos causales se est\u00e1n desarrollando en las personas requerir\u00e1 la integraci\u00f3n de diferentes t\u00e9cnicas y muchas m\u00e1s autopsias cerebrales, de las cuales solo se han informado unos pocos cientos hasta ahora, en gran parte debido a la escasez de equipos y laboratorios especializados para realizarlas, dice Nath. . Tambi\u00e9n requerir\u00e1 una clasificaci\u00f3n de lo que actualmente es una mezcolanza de s\u00edntomas neurol\u00f3gicos, por ejemplo, al establecer criterios de diagn\u00f3stico del s\u00edndrome post-COVID-19 y definir qu\u00e9 son los s\u00edntomas agudos versus los cr\u00f3nicos, agrega Mukerji.<\/p>\n
Ella dice que espera que estos estudios tambi\u00e9n ayuden a las personas con afecciones neurol\u00f3gicas causadas por otras infecciones. Hay una variedad de personas que han tenido infecciones [virales] [como] el \u00e9bola o el virus del Nilo Occidental, que han dicho que tienen problemas cognitivos, confusi\u00f3n mental y que est\u00e1n discapacitados y en gran medida han ca\u00eddo en saco roto, dice ella. Me sorprender\u00eda si el mundo no toma esta discusi\u00f3n mucho m\u00e1s cient\u00edficamente de lo que lo ha hecho en el pasado [y] trata de entender si podemos desarrollarnos. . . alg\u00fan tipo de diagn\u00f3stico, y luego alg\u00fan tipo de agente terap\u00e9utico para ayudar a lo que ahora ser\u00e1 un gran porcentaje de la poblaci\u00f3n mundial. <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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