ARRIBA: ISTOCK.COM,SCIEPRO<\/p>\n
El exceso de inflamaci\u00f3n es un problema del envejecimiento y contribuye a problemas como la aterosclerosis, el c\u00e1ncer y el deterioro cognitivo. Pero los mecanismos detr\u00e1s de la inflamaci\u00f3n relacionada con la edad no se conocen bien. En un estudio publicado hoy (20 de enero) en Nature<\/em>, <\/em>los investigadores muestran que las c\u00e9lulas inmunitarias m\u00e1s viejas tienen un defecto en el metabolismo que, cuando se corrige en un modelo de rat\u00f3n con enfermedad de Alzheimer, puede disminuir la inflamaci\u00f3n y restaurar la funci\u00f3n cognitiva.<\/p>\n Despu\u00e9s de una d\u00e9cada de progreso en la comprensi\u00f3n del metabolismo y el uso de nutrientes en las c\u00e9lulas inmunitarias y c\u00f3mo eso afecta su funci\u00f3n, este estudio es un hermoso ejemplo de que ahora sabemos lo suficiente como para intervenir, presionar botones e influir en los resultados, dice Eyal Amiel, quien estudia el metabolismo de las c\u00e9lulas inmunitarias en la Universidad de Vermont y no particip\u00f3 en el nuevo trabajo. Tener una firma metab\u00f3lica espec\u00edfica asociada con una patolog\u00eda es una cosa. Poder manipularlo es otra cosa. Ser capaz de manipularlo y revertir la patolog\u00eda es una secuencia incre\u00edble de eventos.<\/p>\n Como postdoctorado a fines de la d\u00e9cada de 1990, Katrin Andreasson, ahora neur\u00f3loga e investigadora en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, estaba intrigada por estudios epidemiol\u00f3gicos que muestran que las personas que toman medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, como ibuprofeno y naproxeno, ocasionalmente para dolores y molestias, tienen un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Durante su posdoctorado en el laboratorio de Paul Worleys en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins, ella y sus colegas demostraron que la sobreexpresi\u00f3n de ciclooxigenasa-2<\/em> (COX-2<\/em>), un importante mediador de la inflamaci\u00f3n en el cerebro condujo a s\u00edntomas similares a la enfermedad de Alzheimer en ratones: inflamaci\u00f3n dependiente de la edad y p\u00e9rdida cognitiva.<\/p>\n La activaci\u00f3n de COX-2 es el primer paso en la producci\u00f3n de un l\u00edpido llamado prostaglandina E2 (PGE2), que puede unirse a uno de sus receptores, EP2, en las c\u00e9lulas inmunitarias y promover la inflamaci\u00f3n. Para tapar la v\u00eda, el grupo de Andreassons ha demostrado que la eliminaci\u00f3n del receptor EP2 en macr\u00f3fagos de rat\u00f3n y c\u00e9lulas de microgl\u00eda espec\u00edficas del cerebro normalmente responsables de detectar y destruir invasores inmunitarios y desechos celulares reduce la inflamaci\u00f3n y aumenta la supervivencia neuronal en respuesta tanto a una toxina bacteriana como a una neurotoxina. . <\/p>\n En el estudio actual, los investigadores quer\u00edan entender c\u00f3mo la eliminaci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n de PGE2 en los macr\u00f3fagos podr\u00eda tener estos efectos. Comenzaron comparando macr\u00f3fagos de donantes de sangre humanos menores de 35 a\u00f1os o mayores de 65. Las c\u00e9lulas de donantes mayores produc\u00edan mucha m\u00e1s PGE2 y ten\u00edan una mayor abundancia del receptor EP2 que los macr\u00f3fagos de donantes m\u00e1s j\u00f3venes. Cuando los investigadores expusieron macr\u00f3fagos humanos a PGE2, las c\u00e9lulas alteraron su metabolismo. En lugar de usar glucosa para producir energ\u00eda, las c\u00e9lulas la convirtieron en gluc\u00f3geno y la almacenaron, encerr\u00e1ndola donde las mitocondrias no pod\u00edan acceder a ella para la producci\u00f3n de ATP.<\/p>\n El resultado de esto es que las c\u00e9lulas son b\u00e1sicamente energ\u00eda- agotado Simplemente est\u00e1n fatigados y no funcionan bien, explica Andreasson. No fagocitan. No limpian escombros. Estos desechos incluyen prote\u00ednas mal plegadas asociadas con la neurodegeneraci\u00f3n, escriben los autores en el art\u00edculo.<\/p>\n Cuando los cient\u00edficos trataron macr\u00f3fagos humanos de donantes con una edad promedio de alrededor de 48 a\u00f1os con uno de los dos inhibidores del receptor EP2, el almacenamiento de gluc\u00f3geno disminuy\u00f3, la producci\u00f3n de energ\u00eda aument\u00f3 y las c\u00e9lulas cambiaron para expresar marcadores antiinflamatorios. Al igual que en las c\u00e9lulas humanas, los ratones envejecidos tambi\u00e9n tienen niveles m\u00e1s altos de PGE2 en la sangre y el cerebro y niveles del receptor EP2 en los macr\u00f3fagos, en comparaci\u00f3n con los ratones m\u00e1s j\u00f3venes. Cuando los investigadores derribaron el receptor en los macr\u00f3fagos de todo el cuerpo en un modelo de rat\u00f3n con la enfermedad de Alzheimer o trataron a los animales con cualquiera de los dos medicamentos para suprimir la funci\u00f3n EP2, las c\u00e9lulas mejoraron el metabolismo. La inflamaci\u00f3n asociada con la edad del rat\u00f3n tambi\u00e9n revirti\u00f3 y, con ella, el deterioro cognitivo asociado con la edad. El tratamiento de animales con un antagonista de EP2 que no pod\u00eda entrar en el cerebro y, por lo tanto, solo se dirig\u00eda al receptor en los macr\u00f3fagos perif\u00e9ricos tambi\u00e9n condujo a una mejora cognitiva en ratones m\u00e1s viejos.<\/p>\n Lo m\u00e1s interesante que pudieron demostrar es que el los macr\u00f3fagos son causales en la conducci\u00f3n del deterioro cognitivo asociado con la edad y, en particular, que es suficiente para reprogramar los macr\u00f3fagos fuera del cerebro, dice Jonas Neher, neuroinmun\u00f3logo del Centro Alem\u00e1n de Enfermedades Neurodegenerativas y la Universidad de Tbingen en Alemania, autor un comentario adjunto. Los pr\u00f3ximos pasos son descubrir cu\u00e1l es la se\u00f1al que proviene de la periferia y cambia la microgl\u00eda en el cerebro. Si puede identificar esta se\u00f1al en particular, entonces tiene otra forma de reprogramar la microgl\u00eda.<\/p>\n La promesa cl\u00ednica hipot\u00e9tica de estos hallazgos es obviamente sobresaliente porque, como puede imaginar, no requerir\u00eda cirug\u00eda cerebral ni ning\u00fan tipo. de intervenci\u00f3n a gran escala y de alto riesgo, dice Amiel. M\u00e1s bien, puede manipular las c\u00e9lulas sist\u00e9micamente y ver estos resultados.<\/p>\n Investigar c\u00f3mo funcionan esos efectos sist\u00e9micos es solo una de las preguntas que el grupo de Andreasson est\u00e1 investigando actualmente. Tambi\u00e9n est\u00e1n interesados en c\u00f3mo y por qu\u00e9 el metabolismo disminuye durante el envejecimiento, as\u00ed como otros mecanismos que podr\u00edan prevenirlo. En t\u00e9rminos de traducir el trabajo a la cl\u00ednica, una de las \u00fanicas formas de atacar el receptor EP2 es ir mucho m\u00e1s all\u00e1 con los inhibidores de la COX-2, como Vioxx, un medicamento que se retir\u00f3 del mercado despu\u00e9s de que algunas personas que lo tomaron experimentaron derrames cerebrales o ataques al coraz\u00f3n. Todav\u00eda no hay ning\u00fan medicamento que bloquee espec\u00edficamente el receptor EP2, le dice Andreasson a The Scientist<\/em>. Ha habido intentos por parte de las compa\u00f1\u00edas farmac\u00e9uticas, pero entiendo que ha sido muy, muy dif\u00edcil de hacer.<\/p>\n PS Minhas et al., Restoring metabolismo of myeloid cells revierte el deterioro cognitivo en el envejecimiento,  ;<\/strong>Naturaleza<\/em><\/strong>, <\/em>doi:10.1038\/s41586-020-03160-0, 2021.<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: ISTOCK.COM,SCIEPRO El exceso de inflamaci\u00f3n es un problema del envejecimiento y contribuye a problemas como la aterosclerosis, el c\u00e1ncer y el deterioro cognitivo. Pero los mecanismos detr\u00e1s de la inflamaci\u00f3n relacionada con la edad no se conocen bien. 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