ARRIBA: Fotograf\u00eda en color de la retina de un paciente con degeneraci\u00f3n macular atr\u00f3ficaJAYAKRISHNA AMBATI<\/p>\n
Durante la \u00faltima d\u00e9cada, ha habido informes dispersos de c\u00e9lulas de mam\u00edferos propias El ADN se encuentra en el citoplasma, principalmente en el contexto de la enfermedad y el envejecimiento. Si bien no es inusual encontrar all\u00ed ADN de un organismo invasor, la presencia de un c\u00f3digo gen\u00e9tico propio del organismo en forma de ADN complementario (ADNc) sintetizado a partir de una plantilla de ARN ha desconcertado a los cient\u00edficos. En cada caso, el ADNc proviene de retrotransposones end\u00f3genos, conocidos por su mecanismo de copiar y pegar que resulta en la inserci\u00f3n de nuevas copias de s\u00ed mismos en el genoma. Este proceso suele tener lugar en el n\u00facleo, por lo que el cDNA citoplasm\u00e1tico carec\u00eda de explicaci\u00f3n.<\/p>\n
Tras detectar cDNA de Alu<\/em>, el retrotranspos\u00f3n m\u00e1s abundante en el genoma humano, en el citoplasma de c\u00e9lulas que modelan una enfermedad ocular degenerativa, el oftalm\u00f3logo de la Universidad de Virginia Jayakrishna Ambati y sus colegas decidieron investigar su misterioso origen. Sus resultados, publicados el 1 de febrero en PNAS<\/em>, revelan que las c\u00e9lulas humanas pueden sintetizar cDNA de Alu<\/em> en el citoplasma.<\/p>\n Esto es potencialmente un camino informaci\u00f3n de \u00faltima hora, dice Haig Kazazian, un genetista de la Universidad Johns Hopkins que no particip\u00f3 en este estudio.<\/p>\n Kazazian ha estudiado los retrotransposones durante d\u00e9cadas, centr\u00e1ndose especialmente en LINE-1 (L1). L1 codifica una prote\u00edna con la capacidad tanto de transcribir de forma inversa el ARN a ADN como de cortar los \u00e1cidos nucleicos para insertar ese ADN. A fines de la d\u00e9cada de 1990, \u00e9l y sus colegas demostraron que el mecanismo de copiar y pegar de este elemento m\u00f3vil est\u00e1 acoplado: la transcripci\u00f3n inversa tiene lugar en el sitio donde se escinde el ADN gen\u00f3mico. L1 realiza este truco para amplificarse en el genoma, y Alu<\/em> usa L1 para hacer lo mismo.<\/p>\n El estudio de Ambatis muestra que L1 est\u00e1 transcribiendo inversamente a Alu<\/em> en el citoplasma, independiente de la inserci\u00f3n gen\u00f3mica. Kazazian dice que el hallazgo es provocativo y que la evidencia que lo respalda parece bastante buena.<\/p>\n Con esto realmente descubierto, los cient\u00edficos como yo ahora estamos volviendo a observar algunos de los fen\u00f3menos que no pudimos entender. y tampoco pod\u00eda explicarlo.<\/p>\n Kang Zhang, Universidad de Ciencia y Tecnolog\u00eda de Macao<\/p><\/blockquote>\n Iniciar la s\u00edntesis de ADN sin ADN gen\u00f3mico plantea una pregunta intrigante: \u00bfc\u00f3mo sucede sin todo el equipo habitual involucrado? Las transcriptasas inversas necesitan una secuencia de \u00e1cido nucleico corta, un cebador unido a la mol\u00e9cula de plantilla de ARN para comenzar. Por lo general, es una hebra corta de ADN nuclear en el sitio de inserci\u00f3n la que cumple este prop\u00f3sito para la transcripci\u00f3n inversa de Alu<\/em>, pero en el citoplasma falta esa secuencia.<\/p>\n Mirando Alu<\/em> y su estructura de ARN, el equipo plante\u00f3 la hip\u00f3tesis de que el retrotranspos\u00f3n podr\u00eda autocebarse, es decir, la mol\u00e9cula se pliega sobre s\u00ed misma. Solo se hab\u00eda demostrado que otra mol\u00e9cula de ARN, de un gen de roedor, se autocebaba, pero no en el citoplasma. Los datos del \u00faltimo estudio sugieren que, de hecho, Alu<\/em> es capaz de autocebarse, proporcionando la secuencia a partir de la cual la transcriptasa inversa puede iniciar la s\u00edntesis. Eso realmente proporcion\u00f3 la explicaci\u00f3n mec\u00e1nica de c\u00f3mo este evento puede ocurrir en el citoplasma, donde aparentemente no hay nada que lo cebe, dice Ambati.<\/p>\n Ambati y sus colegas descubrieron la s\u00edntesis citoplasm\u00e1tica de Alu<\/em> mientras estudiaban la degeneraci\u00f3n macular atr\u00f3fica relacionada con la edad (AMD). Hace una d\u00e9cada, descubrieron que la acumulaci\u00f3n de ARN Alu<\/em> induce la muerte celular en una capa del ojo conocida como epitelio pigmentario de la retina (RPE), y este fen\u00f3meno est\u00e1 relacionado con la condici\u00f3n intratable. Desde entonces, una serie de descubrimientos ha ofrecido una imagen celular m\u00e1s detallada de la enfermedad, por ejemplo, que Alu<\/em> finalmente provoca inflamaci\u00f3n, un sello distintivo de muchas complicaciones relacionadas con la edad. En este nuevo estudio, los investigadores demostraron que el ADNc de Alu<\/em> sintetizado en el citoplasma, no el que se inserta en el genoma, es esencial para la toxicidad en la DMAE atr\u00f3fica.<\/p>\n Debido a que Alu<\/em> es un retrotranspos\u00f3n que se basa en una transcriptasa inversa para aumentar su n\u00famero de copias, Ambati y sus colegas plantearon la hip\u00f3tesis de que los f\u00e1rmacos inhibidores de la transcriptasa inversa an\u00e1logos de los nucle\u00f3sidos (NRTI, por sus siglas en ingl\u00e9s) que se usan actualmente para tratar las infecciones retrovirales podr\u00edan bloquear Acumulaci\u00f3n de Alu<\/em>. En 2014, el equipo prob\u00f3 esta idea en c\u00e9lulas humanas y de rat\u00f3n y descubri\u00f3 que estos medicamentos efectivamente preven\u00edan la degeneraci\u00f3n del RPE, pero lo hac\u00edan a trav\u00e9s de sus propiedades antiinflamatorias previamente desconocidas. En su \u00faltimo trabajo, el equipo demostr\u00f3 que los NRTI tambi\u00e9n inhiben la s\u00edntesis de cDNA en el citoplasma de las c\u00e9lulas del EPR, lo que apunta al potencial de los NRTI para bloquear la DMRE en dos frentes, oponi\u00e9ndose a la inflamaci\u00f3n e interceptando la transcripci\u00f3n.<\/p>\n Debido a Debido a la s\u00f3lida evidencia de la eficacia de los NRTI para prevenir la degeneraci\u00f3n del EPR en el laboratorio, y debido a que estos medicamentos se han usado cl\u00ednicamente durante d\u00e9cadas, los investigadores decidieron sumergirse en los archivos de cuatro bases de datos independientes de seguros de salud en los Estados Unidos. Quer\u00edan evaluar si el uso de NRTI para otros fines podr\u00eda haber tenido el beneficio no deseado de reducir la incidencia de AMD atr\u00f3fica. Su an\u00e1lisis, que incluy\u00f3 a casi 35 millones de adultos, revel\u00f3 una reducci\u00f3n del riesgo de casi el 40 % de desarrollar AMD atr\u00f3fica en pacientes que toman NRTI.<\/p>\n En \u00faltima instancia, se necesita un ensayo prospectivo y aleatorizado para ver si los medicamentos reducen la progresi\u00f3n. de AMD atr\u00f3fica, dice Ambati, quien tambi\u00e9n es cofundadora de Inflammasome Therapeutics, una compa\u00f1\u00eda enfocada en desarrollar terapias para enfermedades degenerativas. Como los NRTI son t\u00f3xicos, su equipo ha desarrollado versiones modificadas, conocidas como kamuvudinas, que son igualmente eficaces, pero m\u00e1s seguras, en cultivos celulares y modelos animales. Es probable que la compa\u00f1\u00eda comience a realizar ensayos cl\u00ednicos con Kamuvudines este a\u00f1o, seg\u00fan Ambati.<\/p>\n Esta es una direcci\u00f3n muy prometedora, dice la Universidad de Rochesters Vera Gorbunova, que no form\u00f3 parte de la investigaci\u00f3n. Agrega que los NRTI podr\u00edan usarse potencialmente como tratamiento para varias enfermedades relacionadas con la inflamaci\u00f3n. Ella estudia el envejecimiento y, como parte de un equipo con el que tambi\u00e9n colabor\u00f3 Ambati, ha observado la acumulaci\u00f3n citoplasm\u00e1tica de ADNc L1 en c\u00e9lulas de ratones envejecidos. Su equipo ha discutido previamente el mecanismo desconocido que conduce a la formaci\u00f3n de ADNc citoplasm\u00e1tico y se refiri\u00f3 a la transcripci\u00f3n inversa en el citoplasma como una posible explicaci\u00f3n.<\/p>\n Cuando publicamos ese art\u00edculo, tuvimos que luchar realmente con el dogma de la inversa mecanismo de transcripci\u00f3n que se propuso hace alg\u00fan tiempo que tiene lugar en el n\u00facleo [y que] usa ADN gen\u00f3mico, lo que probablemente hace cuando las cosas van bien, dice ella. Pero cuando las cosas no van bien, [la transcripci\u00f3n inversa] probablemente podr\u00eda ocurrir en el citoplasma. Me alegra ver esta evidencia.<\/p>\n El oftalm\u00f3logo de la Universidad de Ciencia y Tecnolog\u00eda de Macao, Kang Zhang, quien colabor\u00f3 anteriormente con Ambati y revis\u00f3 su \u00faltimo art\u00edculo, dice que el hallazgo de ADNc que se sintetiza en el citoplasma tambi\u00e9n podr\u00eda ser relevante para otras afecciones, como el c\u00e1ncer, la neurodegeneraci\u00f3n y las enfermedades cardiovasculares. Hay tantas cosas sucediendo en el citoplasma. Con esto realmente descubierto, los cient\u00edficos como yo ahora estamos volviendo a mirar algunos de los fen\u00f3menos que no pod\u00edamos entender y tampoco pod\u00edamos explicar. Es muy emocionante, dice. Este es un cambio de paradigma.<\/p>\n S. Fukuda et al., S\u00edntesis citoplasm\u00e1tica de ADN complementario Alu<\/em> end\u00f3geno mediante transcripci\u00f3n inversa e implicaciones en la degeneraci\u00f3n macular relacionada con la edad, <\/strong>PNAS<\/em><\/strong>, doi:<\/strong>10.1073\/pnas.2022751118<\/strong>, 2021.<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Fotograf\u00eda en color de la retina de un paciente con degeneraci\u00f3n macular atr\u00f3ficaJAYAKRISHNA AMBATI Durante la \u00faltima d\u00e9cada, ha habido informes dispersos de c\u00e9lulas de mam\u00edferos propias El ADN se encuentra en el citoplasma, principalmente en el contexto de la enfermedad y el envejecimiento. 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El v\u00ednculo entre el ADNc citoplasm\u00e1tico y la enfermedad<\/h2>\n
Observe un vistazo completo del ARN<\/h3>\n