ARRIBA: ISTOCK.COM, MAGICMINE<\/p>\n
S\u00edndrome de ovario poliqu\u00edsticoun trastorno hormonal que puede manifestarse como ciclos menstruales irregulares, aumento de los niveles de testosterona u ovarios agrandados con numerosas quistes una de las principales causas de infertilidad en las mujeres, que afecta hasta una de cada cinco en edad f\u00e9rtil. Sin embargo, los mecanismos subyacentes y las causas del SOP siguen sin comprenderse bien.<\/p>\n
El SOP a menudo es hereditario. Hasta el 70 por ciento de las hijas de mujeres con SOP tambi\u00e9n lo desarrollan, pero la variaci\u00f3n gen\u00e9tica no explica completamente la alta incidencia dentro de las familias. Algunos estudios de asociaci\u00f3n del genoma completo de la susceptibilidad al SOP consideran que la gen\u00e9tica explica menos del 10 por ciento de la heredabilidad de las condiciones. Eso hace que los cient\u00edficos sospechen que otros factores, como los mecanismos epigen\u00e9ticos, podr\u00edan desempe\u00f1ar un papel en la transmisi\u00f3n de la afecci\u00f3n a las generaciones futuras.<\/p>\n
Un estudio publicado esta semana (3 de febrero) en Cell Metabolism<\/em> <\/em>sugiere que los ratones pueden transmitir s\u00edntomas similares al SOP durante al menos tres generaciones. Es probable que esto se transmita como modificaciones epigen\u00e9ticas, que como un conjunto de instrucciones que dictan qu\u00e9 genes deben expresarse, se heredan de padres a hijos. Los investigadores tambi\u00e9n analizaron sangre de mujeres con SOPQ e informaron que las muestras presentaban alteraciones epigen\u00e9ticas similares a las observadas en los modelos de rat\u00f3n.<\/p>\n Despu\u00e9s de dos o tres semanas de tratamiento, este f\u00e1rmaco epigen\u00e9tico pudo restaurar tanto la ovulaci\u00f3n de estos animales como mejorar significativamente sus alteraciones metab\u00f3licas. No esperaba una recuperaci\u00f3n tan r\u00e1pida.<\/p>\n Paolo Giacobini, Instituto Nacional Franc\u00e9s de Salud e Investigaci\u00f3n M\u00e9dica<\/p><\/blockquote>\n Para Margrit Urbanek, genetista especializada en s\u00edndrome de ovario poliqu\u00edstico en la Universidad Northwestern, el art\u00edculo demuestra una clara herencia epigen\u00e9tica transgeneracional de rasgos similares al SOP en ratones, le escribe a The Scientist<\/em> en un correo electr\u00f3nico. Esto sugiere que tambi\u00e9n podr\u00eda ser el caso en humanos, pero no lo prueba, a\u00f1ade Urbanek, que no particip\u00f3 en el estudio.<\/p>\n En una investigaci\u00f3n anterior, el neurocient\u00edfico del desarrollo Paolo Giacobini del Instituto Nacional Franc\u00e9s de Salud y Medical Research y sus colegas hab\u00edan identificado una posible causa del SOP. Inyectar a ratones pre\u00f1ados con un exceso de hormona anti-Mllerian (AMH) har\u00eda que sus cr\u00edas desarrollaran s\u00edntomas de SOP, que incluyen niveles elevados de testosterona, ciclos reproductivos irregulares y camadas m\u00e1s peque\u00f1as. Tambi\u00e9n encontraron que los niveles de AMH estaban elevados en mujeres embarazadas con SOP en comparaci\u00f3n con mujeres embarazadas sanas. Evidentemente, tenemos una patolog\u00eda que se desarrolla en el \u00fatero de la madre y muy probablemente se transmite al feto por . . . este [entorno] anormal en el \u00fatero, dice Giacobini.<\/p>\n En la nueva investigaci\u00f3n, \u00e9l y sus colegas se propusieron investigar si los ratones podr\u00edan transmitir estos s\u00edntomas similares al SOP a varias generaciones. Para hacerlo, aparearon animales machos y hembras cuyas madres hab\u00edan estado expuestas a AMH en el \u00fatero, y luego aparearon a sus cr\u00edas hembras con machos expuestos a AMH en el \u00fatero, creando una tercera generaci\u00f3n de ratones. Para esta \u00faltima generaci\u00f3n, la exposici\u00f3n fetal a AMH m\u00e1s reciente fue a su padre y abuelos maternos. Para sorpresa de Giacobinis, al examinar alrededor de 15 hembras de tercera generaci\u00f3n, vimos todos los defectos reproductivos que son t\u00edpicos del SOP, recuerda. Ten\u00edan disfunci\u00f3n ovulatoria, camadas m\u00e1s peque\u00f1as de lo normal, as\u00ed como algunos s\u00edntomas metab\u00f3licos que ocurren en personas con SOP, como aumento de peso y caracter\u00edsticas de diabetes tipo 2. El equipo observ\u00f3 defectos de ovulaci\u00f3n y fertilidad similares cuando repitieron el protocolo de reproducci\u00f3n con machos sanos de linajes que nunca hab\u00edan estado expuestos a un exceso de AMH, lo que sugiere que esos defectos se heredaron de . . . mujeres, dice Giacobini.<\/p>\n ISTOCK.COM, SCIO21<\/p>\n Sospechando que los s\u00edntomas podr\u00edan transmitirse a trav\u00e9s de mecanismos epigen\u00e9ticos, el equipo analiz\u00f3 de cerca la tercera generaci\u00f3n genomas de hembras utilizando t\u00e9cnicas para estudiar los patrones de metilaci\u00f3n de los genomas. Los genes metilados suelen estar reprimidos. Los investigadores revelaron una dispersi\u00f3n de genes con patrones de metilaci\u00f3n inusuales, a menudo con niveles sorprendentemente bajos de metilaci\u00f3n en comparaci\u00f3n con los perfiles de metilaci\u00f3n de los ratones de control. Las v\u00edas gen\u00e9ticas m\u00e1s afectadas estuvieron involucradas en la regulaci\u00f3n de las funciones reproductivas y metab\u00f3licas, incluida la se\u00f1alizaci\u00f3n de insulina y la inflamaci\u00f3n, dice Giacobini. (\u00c9l y varios de sus colegas revelaron haber presentado una solicitud de patente que involucraba m\u00e9todos para diagnosticar y tratar el SOP).<\/p>\n En particular, los genes privados de metilaci\u00f3n inclu\u00edan Tet1<\/em>, que codifica diez- once translocaciones de metilcitosina dioxigenasa, una enzima fundamental para la eliminaci\u00f3n de la metilaci\u00f3n.<\/p>\n Tambi\u00e9n realizaron an\u00e1lisis de ADN en muestras de sangre de m\u00e1s de 30 mujeres con SOP, algunas de las cuales eran hijas de madres con SOP. Curiosamente, descubrieron que Tet1<\/em> estaba entre varios genes que exhib\u00edan la misma firma de privaci\u00f3n de metilaci\u00f3n que hab\u00edan observado en ratones.<\/p>\n Realmente creemos que [Tet1<\/em>] es uno de los genes clave cuya alteraci\u00f3n podr\u00eda ser responsable de la . . . hipometilaci\u00f3n que vemos tanto en los ratones con SOP como en las mujeres con SOP, dice Giacobini. El equipo plantea la hip\u00f3tesis de que un estallido inicial de AMH en el \u00fatero, ya sea directa o indirectamente a trav\u00e9s de los efectos sobre otras hormonas, de alguna manera reprograma el estado de metilaci\u00f3n de genes clave como Tet1<\/em>, lo que influye en la expresi\u00f3n de otros genes, lo que lleva a los s\u00edntomas del s\u00edndrome de ovario poliqu\u00edstico. .<\/p>\n Apoya la idea de que la AMH tiene un papel directo en la patogenia del SOPQ en lugar de ser una consecuencia del SOPQ.<\/p>\n Margrit Urbanek, Northwestern University<\/p><\/blockquote>\n Reforzando a\u00fan m\u00e1s esta hip\u00f3tesis, el equipo descubri\u00f3 que pod\u00edan revertir algunos de los s\u00edntomas en mujeres de tercera generaci\u00f3n inyect\u00e1ndoles una mol\u00e9cula natural que promueve la metilaci\u00f3n llamada S-adenosilmetionina. Sorprendentemente, despu\u00e9s de dos o tres semanas de tratamiento, esta droga epigen\u00e9tica fue capaz de restaurar la ovulaci\u00f3n de estos animales y mejorar significativamente sus alteraciones metab\u00f3licas, dice Giacobini. No esperaba una recuperaci\u00f3n tan r\u00e1pida.<\/p>\n Para Elisabet Stener-Victorin, investigadora de fisiolog\u00eda reproductiva del Instituto Karolinska, este \u00faltimo resultado es particularmente intrigante. Teniendo en cuenta que el agente utilizado en el estudio es un modificador epigen\u00e9tico relativamente inespec\u00edfico que afecta a todas las c\u00e9lulas, quiz\u00e1s merezca la pena explorar el efecto y los mecanismos de agentes m\u00e1s espec\u00edficos en estudios futuros con el objetivo final de encontrar tratamientos para el s\u00edndrome de ovario poliqu\u00edstico.<\/p>\n Quiz\u00e1s el hallazgo m\u00e1s intrigante es que pueden traducir esto y ver al menos algunos de estos cambios epigen\u00e9ticos en el suero de mujeres con SOP, dice, y agrega que algunas de sus investigaciones anteriores tambi\u00e9n encontraron cambios epigen\u00e9ticos en pacientes con SOP. Dichos descubrimientos podr\u00edan allanar el camino para el desarrollo de biomarcadores potenciales para predecir el SOPQ, agrega Stener-Victorin, quien colabor\u00f3 con Giacobini en el pasado pero no particip\u00f3 en la nueva investigaci\u00f3n.<\/p>\n h2><\/p>\n Urbanek escribe que encuentra sorprendente el gran parecido entre el modelo de rat\u00f3n inducido por AMH y los pacientes humanos, as\u00ed como el hecho de que los efectos epigen\u00e9ticos se mantuvieron con tanta fuerza durante tres generaciones. Apoya la idea de que la AMH tiene un papel directo en la patogenia del SOP en lugar de ser una consecuencia del SOP, escribe. Tambi\u00e9n levanta una bandera de advertencia sobre el impacto significativo que puede tener la exposici\u00f3n a hormonas en una escala de tiempo multigeneracional. Para los humanos, esto significa que la exposici\u00f3n hormonal de una mujer seguir\u00eda afectando a sus nietos y bisnietos 50 a\u00f1os o m\u00e1s despu\u00e9s.<\/p>\n Tanto Urbanek como Stener-Victorin dicen que tienen curiosidad por saber m\u00e1s sobre los mecanismos subyacentes, por ejemplo, c\u00f3mo Para empezar, exactamente la AMH causa estos cambios epigen\u00e9ticos, y si es causada directamente por la AMH o indirectamente a trav\u00e9s de una elevaci\u00f3n resultante de la testosterona, que se elev\u00f3 en los ratones descendientes de segunda y tercera generaci\u00f3n, se\u00f1ala Stener-Victorin.<\/p>\n Otro enigma es c\u00f3mo se mantiene este patr\u00f3n epigen\u00e9tico a trav\u00e9s de las generaciones: \u00bfSe transmite directamente a trav\u00e9s de las c\u00e9lulas germinales, o son las concentraciones elevadas de hormonas las que generan de alguna manera las modificaciones epigen\u00e9ticas en cada generaci\u00f3n? Para responder a esta pregunta, ser\u00eda \u00fatil ver an\u00e1lisis epigen\u00e9ticos de c\u00e9lulas germinales espec\u00edficamente, en lugar de ovarios completos, as\u00ed como datos sobre las concentraciones de AMH en la segunda y tercera generaci\u00f3n, se\u00f1alan ambos investigadores. Es importante separar lo que es impulsado por las c\u00e9lulas germinales y lo que es un efecto en el \u00fatero, dice Stener-Victorin. Otra limitaci\u00f3n de la investigaci\u00f3n, agrega, es que el equipo compara los patrones de metilaci\u00f3n en roedores de segunda y tercera generaci\u00f3n con los de los ratones de control de primera generaci\u00f3n; idealmente, cada generaci\u00f3n se compara con un control generacional equivalente.<\/p>\n Una pregunta pendiente que Giacobini espera responder es si tales efectos epigen\u00e9ticos podr\u00edan influir tambi\u00e9n en la progenie masculina. Su estudio se centr\u00f3 en ratones hembra porque, por definici\u00f3n, el SOP afecta a las mujeres. Pero si el SOP est\u00e1 mediado por cambios en la expresi\u00f3n de jugadores epigen\u00e9ticos influyentes como Tet1<\/em>, eso podr\u00eda afectar a todos los descendientes, como ya sugieren algunos de los datos preliminares de sus laboratorios, dice. Hasta ahora, debido a que los m\u00e9dicos rara vez hacen un seguimiento de la salud de los ni\u00f1os nacidos de mujeres con SOP y mucho menos rastrearlos a lo largo del tiempo, no sabemos realmente en humanos si los hijos de mujeres con SOP podr\u00edan [tambi\u00e9n] tener consecuencias para la salud a largo plazo.<\/p>\n N. El Houda Mimouni et al., El s\u00edndrome de ovario poliqu\u00edstico se transmite a trav\u00e9s de un proceso epigen\u00e9tico transgeneracional,<\/strong>Cell Metab<\/em><\/strong>, doi:10.1016\/j. cmet.2021.01.004.<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: ISTOCK.COM, MAGICMINE S\u00edndrome de ovario poliqu\u00edsticoun trastorno hormonal que puede manifestarse como ciclos menstruales irregulares, aumento de los niveles de testosterona u ovarios agrandados con numerosas quistes una de las principales causas de infertilidad en las mujeres, que afecta hasta una de cada cinco en edad f\u00e9rtil. 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