ARRIBA: ISTOCK.COM, BLACKJACK3D<\/p>\n
Durante d\u00e9cadas, los investigadores han considerado mutaciones sin\u00f3nimas como peculiaridades intrascendentes del genoma. Debido a la forma en que se configura el c\u00f3digo gen\u00e9tico, donde m\u00faltiples codones de tres pares de bases pueden codificar el mismo amino\u00e1cido, pueden surgir mutaciones que no cambien la secuencia de amino\u00e1cidos de una prote\u00edna. Los cient\u00edficos han descartado en gran medida estas anomal\u00edas como rarezas inofensivas.<\/p>\n
Pero al igual que otros aspectos hist\u00f3ricamente subestimados del genoma, los cient\u00edficos se est\u00e1n dando cuenta de que muchas mutaciones silenciosas podr\u00edan no ser tan silenciosas despu\u00e9s de todo. La investigaci\u00f3n sugiere que a menudo est\u00e1n sujetos a presi\u00f3n selectiva y podr\u00edan desempe\u00f1ar un papel en el c\u00e1ncer, el autismo y la esquizofrenia.<\/p>\n
Un estudio publicado en l\u00ednea la semana pasada (12 de febrero) en iScience<\/em> se suma a la creciente evidencia de que las variantes sin\u00f3nimas pueden tener consecuencias. Los autores describen una mutaci\u00f3n sin\u00f3nima en el gen BAP1<\/em> que se asoci\u00f3 con un pron\u00f3stico peor de lo esperado en un paciente con c\u00e1ncer de ri\u00f1\u00f3n. Sus experimentos posteriores sugieren que la mutaci\u00f3n tiene este efecto al interrumpir el proceso de empalme del ARN de las c\u00e9lulas, mediante el cual el ARN mensajero (ARNm) reci\u00e9n transcrito se convierte en fragmentos digeribles listos para traducirse en prote\u00edna. Debido a que el paciente con c\u00e1ncer carec\u00eda de una segunda copia sana del gen, la mutaci\u00f3n silenciosa puede haber resultado en una p\u00e9rdida completa de la funci\u00f3n de BAP1.<\/p>\n Hasta donde yo s\u00e9, vincular una mutaci\u00f3n sin\u00f3nima espec\u00edfica [a] un resultado cl\u00ednico [en el c\u00e1ncer] es una novedad, comenta Fran Supek, genetista del c\u00e1ncer del Instituto de Investigaci\u00f3n y Biomedicina de Barcelona que no particip\u00f3 en el estudio. Siempre me alegra ver que los investigadores est\u00e1n pensando un poco fuera de la caja. . . y observar clases poco estudiadas de cambios gen\u00e9ticos que pueden ayudarnos a resolver un cierto n\u00famero de pacientes con enfermedades gen\u00e9ticas o con c\u00e1ncer.<\/p>\n [Hay] poca conciencia de las mutaciones sin\u00f3nimas y su papel en el c\u00e1ncer. En general, se ignoran en los estudios de secuenciaci\u00f3n, ya que se ha considerado que es muy poco probable que sean impulsores.<\/p>\n Thomas Mitchell, Wellcome Sanger Institute<\/p><\/blockquote>\n Mientras revisa el Atlas del Genoma del C\u00e1ncer (TCGA) una base de datos p\u00fablica de muestras gen\u00f3micas de m\u00e1s de 11.000 pacientes de todo el mundoSamuel Pea-Llopis y sus colegas descubrieron una entrada de un paciente con un curso inusual de la enfermedad. La mujer cauc\u00e1sica de 73 a\u00f1os ten\u00eda carcinoma de c\u00e9lulas renales de c\u00e9lulas claras, la forma m\u00e1s com\u00fan de c\u00e1ncer de ri\u00f1\u00f3n, con una mutaci\u00f3n en PBRM1, <\/em>un gen involucrado en la remodelaci\u00f3n de la cromatina.<\/p>\n Aunque las mutaciones en PBRM1 <\/em> normalmente se asocian con resultados cl\u00ednicos relativamente buenos en tales pacientes con una mediana de supervivencia de 117 meses, seg\u00fan los datos de TCGA, el paciente muri\u00f3 solo 56 meses despu\u00e9s del diagn\u00f3stico, dice Pea-Llopis, un genetista del c\u00e1ncer especializada en c\u00e1ncer de ri\u00f1\u00f3n y melanoma uveal del Consorcio Alem\u00e1n del C\u00e1ncer en el Hospital Universitario de Essen en Alemania.<\/p>\n El equipo not\u00f3 que ella tambi\u00e9n ten\u00eda una mutaci\u00f3n sin\u00f3nima en BAP1<\/em>, que codifica una enzima implicada en la regulaci\u00f3n de la degradaci\u00f3n de prote\u00ednas. La mutaci\u00f3n cambia una timina a una guanina, lo que a\u00fan da como resultado el mismo amino\u00e1cido, glicina, codificado tanto por GGT como por GGG. Curiosamente, el paciente tambi\u00e9n ten\u00eda una abundancia muy baja de la prote\u00edna BAP1, de hecho, estaba a la par con los pacientes con carcinoma de c\u00e9lulas renales que tienen mutaciones de p\u00e9rdida de funci\u00f3n no sin\u00f3nimas en BAP1<\/em>, que tienden a estar relacionadas con resultados severos. El equipo sospechaba que la mutaci\u00f3n silenciosa BAP1<\/em> podr\u00eda afectar de alg\u00fan modo a la transformaci\u00f3n de los genes en prote\u00ednas.<\/p>\n El camino por el que el ADN se convierte en prote\u00edna es largo y sinuoso. Primero, el ADN de doble cadena se separa y las cadenas se transcriben individualmente en cadenas individuales de pre-ARNm, un borrador de las instrucciones necesarias para convertirlo en prote\u00edna. Luego debe empalmarse, por lo que varias prote\u00ednas se unen a diferentes sitios a trav\u00e9s del pre-ARNm y cortan las secuencias de nucle\u00f3tidos no codificantes en los intrones y fusionan las partes codificantes en los sexones. Solo entonces el ARNm est\u00e1 listo para que otros maquinistas celulares lo traduzcan en prote\u00edna.<\/p>\n Una forma en que las mutaciones sin\u00f3nimas pueden perturbar este proceso, seg\u00fan sugiri\u00f3 una investigaci\u00f3n anterior, es alterando los sitios de uni\u00f3n espec\u00edficos de las prote\u00ednas de corte y empalme del ARN. , que son necesarios para integrar adecuadamente diferentes exones. Si no pueden unirse o el cod\u00f3n alterado hace que se unan las prote\u00ednas incorrectas, podr\u00edan terminar omitiendo fragmentos importantes del c\u00f3digo gen\u00e9tico llamado omisi\u00f3n de ex\u00f3n, lo que puede resultar en una prote\u00edna disfuncional. Debido a que la mutaci\u00f3n sin\u00f3nima ubicada en el ex\u00f3n 11 de BAP1<\/em> estaba cerca de un sitio de empalme cr\u00edtico para unir este ex\u00f3n con el siguiente, pensamos que tal vez el sistema de empalme estaba afectado, recuerda Pea-Llopis.<\/p <\/p>\n Para averiguarlo, el equipo llev\u00f3 a cabo una serie de experimentos con construcciones gen\u00e9ticas que conten\u00edan el ex\u00f3n 11 de BAP1<\/em>, en las que hab\u00edan insertado prote\u00ednas fluorescentes. Expresaron la construcci\u00f3n en una l\u00ednea celular de c\u00e1ncer humano. Seg\u00fan el color que emergi\u00f3 bajo un microscopio, pudieron saber si el ex\u00f3n se estaba integrando o saltando. Observaron casi un 100 % de omisi\u00f3n cuando la construcci\u00f3n conten\u00eda la mutaci\u00f3n sin\u00f3nima, significativamente m\u00e1s que cuando se usaba la construcci\u00f3n basada en la versi\u00f3n no mutada de BAP1<\/em>.<\/p>\n Si se omite el ex\u00f3n 11, eso probablemente cause una p\u00e9rdida de BAP1 para esa copia del gen, explica Pea-Llopis. Debido a que ese ex\u00f3n tiene 185 pares de bases, que no es un m\u00faltiplo de tres, la p\u00e9rdida provocar\u00e1 un cambio en el marco de lectura de tres pares de bases que las enzimas usan para la traducci\u00f3n de prote\u00ednas. Eso, a su vez, har\u00eda que un cod\u00f3n m\u00e1s adelante en la l\u00ednea se malinterpretara como un cod\u00f3n de terminaci\u00f3n, lo que indicar\u00eda que la maquinaria de traducci\u00f3n de prote\u00ednas termine. Los transcritos de ARNm que contienen codones de parada prematuros normalmente son degradados por la c\u00e9lula. En esta paciente en particular, esto probablemente condujo a una p\u00e9rdida completa de BAP1 porque hab\u00eda perdido su segunda copia debido a la eliminaci\u00f3n de un peque\u00f1o segmento cromos\u00f3mico, que es com\u00fan en ese subtipo de c\u00e1ncer.<\/p>\n Volviendo a la base de datos TCGA, que incluye casi 500 pacientes con carcinoma de c\u00e9lulas renales de c\u00e9lulas claras, el equipo encontr\u00f3 otros ocho pacientes que ten\u00edan mutaciones sin\u00f3nimas en los exones BAP1<\/em> cerca de sitios importantes para el empalme, dos de los cuales se ubicaron dentro de los sitios necesarios para unir los exones 10 y 11. Teniendo en cuenta que hay 32 sitios de empalme en los 17 exones que componen BAP1<\/em>, encontrar dos de ocho es un n\u00famero significativo, dice Pea-Llopis, lo que sugiere que este es un punto cr\u00edtico para la inactivaci\u00f3n de BAP1<\/em>. Sin embargo, los dos pacientes tuvieron resultados cl\u00ednicos muy diferentes, lo que sugiere que otras alteraciones gen\u00e9ticas tambi\u00e9n juegan un papel en el pron\u00f3stico.<\/p>\n Creo que este es un hallazgo importante, comenta James Brugarolas, m\u00e9dico cient\u00edfico y onc\u00f3logo que dirige el programa de c\u00e1ncer de ri\u00f1\u00f3n en el Centro M\u00e9dico de la Universidad de Texas. BAP1 <\/em>est\u00e1 mutado en alrededor del 1015 por ciento de todos los carcinomas de c\u00e9lulas renales de c\u00e9lulas claras, principalmente a trav\u00e9s de alteraciones no sin\u00f3nimas. El estudio proporciona evidencia relativamente convincente de que . . . las mutaciones que no afectan la secuencia de la prote\u00edna en BAP1<\/em> podr\u00edan ser mutaciones conductoras patog\u00e9nicas, lo que lleva a la inactivaci\u00f3n de la prote\u00edna supresora de tumores, agrega Brugarolas, quien ha colaborado con Pea-Llopis en el pasado pero no particip\u00f3 en la nueva investigaci\u00f3n.<\/p>\n Brugarolas dice que los datos habr\u00edan sido a\u00fan m\u00e1s convincentes si hubiera habido m\u00e1s datos disponibles de secuenciaci\u00f3n de ARN e inmunohistoqu\u00edmica del tumor del paciente, lo que podr\u00eda arrojar evidencia m\u00e1s definitiva de la omisi\u00f3n de ex\u00f3n. Y, por supuesto, tales hallazgos siempre pueden respaldarse mejor con tama\u00f1os de muestra m\u00e1s grandes y la replicaci\u00f3n en conjuntos de datos independientes, agrega Supek. Dicho esto, creo que los experimentos in vitro que [hicieron] sugieren que la mutaci\u00f3n que han identificado tiene el potencial de alterar el empalme. Y claramente, el escape del ex\u00f3n 11 dar\u00eda como resultado una prote\u00edna no funcional debido a un cod\u00f3n de terminaci\u00f3n prematuro. Uno podr\u00eda hacer un argumento muy convincente para eso, dice Brugarolas.<\/p>\n La relevancia cl\u00ednica del hallazgo a\u00fan no es evidente. Apuntar a las mutaciones de p\u00e9rdida de funci\u00f3n en los genes supresores de tumores como BAP1<\/em> se ha quedado atr\u00e1s con respecto a las mutaciones de ganancia de funci\u00f3n, por ejemplo, en las enzimas que controlan el crecimiento y la funci\u00f3n celular, dice Brugarolas; Por lo general, es m\u00e1s f\u00e1cil inhibir las prote\u00ednas inadaptadas que corregir algo que ya ha sido abolido por la mutaci\u00f3n. Tampoco est\u00e1 claro si las mutaciones de BAP1<\/em> podr\u00edan usarse como biomarcadores para predecir la respuesta de los pacientes a las terapias. Sigue sin saberse c\u00f3mo [deber\u00edan] aprovecharse las mutaciones en BAP1<\/em> para la terapia, a\u00f1ade Brugarolas.<\/p>\n En general, los hallazgos indican que los investigadores deber\u00edan prestar m\u00e1s atenci\u00f3n a las mutaciones sin\u00f3nimas, se\u00f1ala Thomas Mitchell, un m\u00e9dico cl\u00ednico que se enfoca en el c\u00e1ncer de ri\u00f1\u00f3n en el Instituto Wellcome Sanger en el Reino Unido. [Hay] poca conciencia de las mutaciones sin\u00f3nimas y su papel en el c\u00e1ncer. En general, se ignoran en los estudios de secuenciaci\u00f3n, ya que se ha considerado que es muy poco probable que sean impulsores.<\/p>\n Sin embargo, estudios m\u00e1s amplios en el pasado han predicho que las mutaciones sin\u00f3nimas podr\u00edan tener efectos patog\u00e9nicos. En 2014, Supek y sus colegas estimaron que alrededor del 68 por ciento de las mutaciones patog\u00e9nicas de un solo nucle\u00f3tido en los genes del c\u00e1ncer son mutaciones sin\u00f3nimas. En conjunto con otros estudios, la investigaci\u00f3n parece converger en una estimaci\u00f3n de que el 5 por ciento de todas las mutaciones impulsoras son mutaciones sin\u00f3nimas, una cantidad no despreciable que puede ser bastante significativa para algunos pacientes individuales con c\u00e1ncer, dice Supek. La omisi\u00f3n de ex\u00f3n es un mecanismo por el cual tales mutaciones podr\u00edan tener efectos nocivos, pero probablemente ser\u00e1 diferente para cada mutaci\u00f3n sin\u00f3nima.<\/p>\n Comprender las mutaciones silenciosas, junto con otras alteraciones gen\u00e9ticas pasadas por alto, podr\u00eda ayudar a descubrir las causas subyacentes. de la enfermedad para muchos pacientes individuales para quienes las mutaciones claramente no caen en el balde de lo no sin\u00f3nimo y abren la puerta para encontrar tratamientos. El genoma humano es algo muy complejo, y hay muchas formas en las que puede romperse y provocar enfermedades, dice Supek.<\/p>\n J. Niersch et al., <\/strong>Una mutaci\u00f3n sin\u00f3nima en BAP1<\/em> produce omisi\u00f3n de ex\u00f3n, p\u00e9rdida de funci\u00f3n y peor pron\u00f3stico para el paciente, <\/strong>iScience<\/em><\/strong>, doi:<\/strong>10.1016\/j.isci.2021.102173.<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: ISTOCK.COM, BLACKJACK3D Durante d\u00e9cadas, los investigadores han considerado mutaciones sin\u00f3nimas como peculiaridades intrascendentes del genoma. Debido a la forma en que se configura el c\u00f3digo gen\u00e9tico, donde m\u00faltiples codones de tres pares de bases pueden codificar el mismo amino\u00e1cido, pueden surgir mutaciones que no cambien la secuencia de amino\u00e1cidos de una prote\u00edna. 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