ARRIBA: Una ilustraci\u00f3n del ADN (naranja) enrollado alrededor de las prote\u00ednas histonas (azul), formando cromatina ISTOCK.COM, SELVANEGRA<\/p>\n
Primeros a\u00f1os de vida el estr\u00e9s, como el trauma infantil, est\u00e1 relacionado con el desarrollo de la depresi\u00f3n en la edad adulta, pero los mecanismos que impulsan los cambios duraderos en el cerebro no se comprenden bien. En un estudio publicado el 15 de marzo en Nature Neuroscience<\/em>, los investigadores encontraron que el estr\u00e9s en los primeros a\u00f1os de vida en ratones induce cambios epigen\u00e9ticos en un tipo particular de neurona, lo que a su vez hace que los animales sean m\u00e1s propensos al estr\u00e9s m\u00e1s adelante en la vida. Utilizando un f\u00e1rmaco que inhibe una enzima que a\u00f1ade marcas epigen\u00e9ticas a las histonas, tambi\u00e9n muestran que los efectos latentes del estr\u00e9s de los primeros a\u00f1os de vida pueden revertirse.<\/p>\n Es un art\u00edculo maravilloso porque realmente est\u00e1 mejorando nuestra capacidad de entender c\u00f3mo los eventos que suceden temprano en la vida dejan huellas perdurables en el cerebro para que influyan en lo que hacemos como adultos, dice Tallie Z. Baram, neur\u00f3loga infantil y neurobi\u00f3loga del desarrollo de la Universidad de California, Irvine, que no particip\u00f3 en el estudio .<\/p>\n La vida temprana es un per\u00edodo importante para el desarrollo del cerebro, y el estr\u00e9s durante este tiempo puede tener efectos duraderos en el cerebro a trav\u00e9s de cambios epigen\u00e9ticos, modificaciones en el genoma que influyen en la expresi\u00f3n g\u00e9nica. Una regi\u00f3n del cerebro involucrada en la depresi\u00f3n es el n\u00facleo accumbens, que regula los comportamientos relacionados con la motivaci\u00f3n y la recompensa.<\/p>\n Ya hemos visto que el estr\u00e9s de los primeros a\u00f1os de vida cambi\u00f3 la expresi\u00f3n g\u00e9nica en varias regiones cerebrales diferentes [en ratones], incluido el n\u00facleo accumbens, pero no sab\u00edamos c\u00f3mo se regulaban estos cambios duraderos, dice Cate Pea, neurocient\u00edfica del Instituto de Neurociencia de Princeton y coautora del estudio que anteriormente fue postdoctorado en el laboratorio de Eric Nestler en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Ella y sus colegas sospecharon que el estr\u00e9s de la vida temprana (ELS, por sus siglas en ingl\u00e9s) influye en la expresi\u00f3n g\u00e9nica en el n\u00facleo accumbens a trav\u00e9s de la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica, como la modificaci\u00f3n de histonas, mediante la cual se agregan o eliminan grupos qu\u00edmicos de las histonas, las prote\u00ednas alrededor de las cuales se enrolla el ADN.<\/p>\n Para investigar esta hip\u00f3tesis, el equipo primero estres\u00f3 a las cr\u00edas de rat\u00f3n separ\u00e1ndolas de sus madres durante cuatro horas al d\u00eda y d\u00e1ndoles ropa de cama limitada. Los cachorros de control se quedaron con sus madres y ten\u00edan suficiente ropa de cama. En la edad adulta, estos ratones enfrentaron un segundo episodio de estr\u00e9s que implic\u00f3 una confrontaci\u00f3n con un rat\u00f3n m\u00e1s grande y agresivo. En respuesta al tenso encuentro, los ratones ELS exhibieron m\u00e1s comportamientos similares a la depresi\u00f3n que los ratones de control, incluida una menor interacci\u00f3n social, menor exploraci\u00f3n y mayor inmovilidad en una prueba de nataci\u00f3n.<\/p>\n Pea y sus colegas luego excavaron en los cambios epigen\u00e9ticos de ELS mediante la investigaci\u00f3n de las funciones de dos enzimas que agregan y eliminan grupos metilo de las histonas. La etiqueta particular que buscaron se llama dimetilaci\u00f3n H3K79me2 en el residuo de lisina 79 de la prote\u00edna histona H3, una marca que se ha asociado con la regulaci\u00f3n positiva de la actividad g\u00e9nica.<\/p>\n Entonces, una cosa buena del estudio es que Realmente . . . encontr\u00f3 el subtipo de neurona espec\u00edfico en el que se estaban produciendo estos cambios.<\/p>\n Mary Kay Lobo, Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland<\/p><\/blockquote>\n La enzima escritora que crea esta marca se llama Dot1l<\/em> , y la enzima del borrador que lo elimina es Kdm2b<\/em>. El equipo utiliz\u00f3 la transferencia de genes mediada por virus para sobreexpresar o desactivar Dot1l <\/em> y Kdm2b<\/em> en las neuronas D2 del n\u00facleo accumbens. Estas c\u00e9lulas cerebrales tienen los llamados receptores de dopamina D2, cuya activaci\u00f3n se sabe que promueve la susceptibilidad de los animales al estr\u00e9s. La sobreexpresi\u00f3n de Dot1l <\/em> o la ca\u00edda de Kdm2b<\/em> provoc\u00f3 que los ratones de control exhibieran comportamientos m\u00e1s parecidos a la depresi\u00f3n, similares a los ratones ELS, despu\u00e9s del estresante encuentro con un rat\u00f3n agresivo. Por el contrario, eliminar Dot1l<\/em> o sobreexpresar Kdm2b<\/em> en ratones ELS revirti\u00f3 los comportamientos relacionados con la depresi\u00f3n en respuesta al estr\u00e9s.<\/p>\n Por el contrario, la manipulaci\u00f3n de Dot1l<\/em> en las neuronas D2 de la regi\u00f3n de la corteza prefrontal del cerebro o en las neuronas del n\u00facleo accumbens que producen un tipo diferente de receptor de dopamina no tuvo ning\u00fan efecto sobre el comportamiento de ELS o los ratones de control, evidencia de que los efectos de ELS son espec\u00edficos de Neuronas D2 del n\u00facleo accumbens.<\/p>\n El cerebro es incre\u00edblemente heterog\u00e9neo, y una regi\u00f3n del cerebro puede tener tantos subtipos de c\u00e9lulas diferentes. Entonces, una cosa buena del estudio es que en realidad. . . encontraron el subtipo de neurona espec\u00edfico en el que estaban ocurriendo estos cambios, e hicieron muchas manipulaciones elegantes de subtipos de c\u00e9lulas para observar estas neuronas en los efectos conductuales duraderos del estr\u00e9s de la vida temprana, dice Mary Kay Lobo, neurocient\u00edfica de la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland. Medicina que hizo su postdoctorado con Nestler pero no contribuy\u00f3 al estudio.<\/p>\n Para investigar los efectos posteriores de la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en la transcripci\u00f3n de genes, los autores realizaron la secuenciaci\u00f3n de ARN en las neuronas D2. Los patrones generales de regulaci\u00f3n positiva y negativa de genes fueron muy similares entre los ratones ELS y los ratones de control con sobreexpresi\u00f3n de Dot1l<\/em>, m\u00e1s evidencia de que esta enzima y H3K79me son responsables de transmitir los efectos del estr\u00e9s a lo largo del tiempo.<\/p>\n Los cambios espec\u00edficos del tipo de c\u00e9lula en Dot1l<\/em> no solo imitan los efectos del estr\u00e9s de la vida temprana en el comportamiento, sino que tambi\u00e9n imitan los efectos del estr\u00e9s de la vida temprana en la expresi\u00f3n g\u00e9nica en todo el genoma, dice Pea. Imitar o rescatar cambios en la expresi\u00f3n g\u00e9nica a trav\u00e9s de cientos de genes fue muy emocionante y nos lo demostr\u00f3. . . que Dot1l<\/em> y H3K79me2 eran reguladores importantes de c\u00f3mo el cerebro responde al estr\u00e9s de la vida temprana.<\/p>\n Inesperadamente, cuando los investigadores observaron la abundancia general de etiquetas H3K79me2 en el n\u00facleo accumbens de ELS ratones, encontraron que era m\u00e1s bajo que en los ratones de control. Sin embargo, mirar d\u00f3nde se deposit\u00f3 H3K79me2 en el genoma pareci\u00f3 resolver esto, dice Pea. Ambas regiones estaban enriquecidas para H3K79me2 y empobrecidas [en ratones ELS]. En otras palabras, fue el patr\u00f3n de cambios lo que parece ser responsable de transmitir el estr\u00e9s a lo largo de la vida de un animal, en lugar de la cantidad total de H3K79me2.<\/p>\n Aunque los efectos de ELS podr\u00edan revertirse con la manipulaci\u00f3n gen\u00e9tica en ratones, tal intervenci\u00f3n probablemente no ser\u00eda factible en las personas. Entonces, los investigadores tambi\u00e9n investigaron los efectos del pinometostat, una mol\u00e9cula peque\u00f1a inhibidora de la enzima DOT1L que actualmente se encuentra en ensayos de fase 2 para el tratamiento de un tipo de leucemia. Inyectaron el f\u00e1rmaco o el control de soluci\u00f3n salina en la cavidad corporal de ratones ELS adultos dos veces al d\u00eda durante un per\u00edodo de estr\u00e9s social de 10 d\u00edas. En comparaci\u00f3n con los ratones de control con soluci\u00f3n salina, los que recibieron el f\u00e1rmaco redujeron los niveles de H3K79me2 en el n\u00facleo accumbens y obtuvieron mejores puntajes de interacci\u00f3n social despu\u00e9s de su tiempo con un agresor.<\/p>\n [Este hallazgo] da esperanza para el futuro que aunque el estr\u00e9s de los primeros a\u00f1os de vida podr\u00eda cambiar las modificaciones epigen\u00e9ticas en el cerebro, es posible revertir algunos de esos efectos y mejorar el impacto duradero en el comportamiento similar a la depresi\u00f3n, dice Pea.<\/p>\n Seg\u00fan Baram, esto Es probable que el mecanismo sea solo uno de los efectos de ELS en el cerebro. El cerebro es tan complejo y los efectos del estr\u00e9s de los primeros a\u00f1os de vida son tan profundos e importantes. Hay muchos, muchos mecanismos diferentes, dice Baram. [Los investigadores] extraen algunos mecanismos muy importantes con una resoluci\u00f3n maravillosa, pero debemos darnos cuenta de que esto es solo una parte de la historia, y que hay muchos m\u00e1s aspectos de esa historia.<\/p>\n H. Kronman et al., Los efectos moleculares espec\u00edficos del tipo de c\u00e9lula y del comportamiento a largo plazo del estr\u00e9s de la vida temprana est\u00e1n mediados por la din\u00e1mica H3K79me2 en neuronas espinosas medianas, <\/strong>Nat Neurosci<\/em><\/strong>, doi:10.1038\/s41593-021-00814-8, 2021.<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Una ilustraci\u00f3n del ADN (naranja) enrollado alrededor de las prote\u00ednas histonas (azul), formando cromatina ISTOCK.COM, SELVANEGRA Primeros a\u00f1os de vida el estr\u00e9s, como el trauma infantil, est\u00e1 relacionado con el desarrollo de la depresi\u00f3n en la edad adulta, pero los mecanismos que impulsan los cambios duraderos en el cerebro no se comprenden bien. En … Continuar leyendo \u00abEl estr\u00e9s en los primeros a\u00f1os de vida ejerce efectos duraderos a trav\u00e9s del epigenoma\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-37174","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/37174","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=37174"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/37174\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=37174"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=37174"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=37174"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}Los efectos duraderos del estr\u00e9s en el epigenoma<\/h2>\n
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