ARRIBA: Una ilustraci\u00f3n de un macr\u00f3fago (blanco) que engulle una c\u00e9lula cancerosa (rojo) ISTOCK.COM, MARCIN KLAPCZYNSKI<\/p>\n
La llegada de la tecnolog\u00eda de c\u00e9lulas T receptoras de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos ha revolucionado el tratamiento de los c\u00e1nceres sangu\u00edneos o l\u00edquidos. Pero los tumores s\u00f3lidos se han resistido en gran medida a este tipo de inmunoterapia. Para superar este obst\u00e1culo, algunos investigadores han comenzado a agregar CAR a c\u00e9lulas inmunitarias distintas de las c\u00e9lulas T.<\/p>\n
El 18 de marzo, Carisma Therapeutics, una empresa fundada por investigadores de la Universidad de Pensilvania, anunci\u00f3 que hab\u00eda dosificado su primer participante humano en un estudio cl\u00ednico de fase 1 hist\u00f3rico que eval\u00faa la seguridad de los macr\u00f3fagos CAR. Estos CAR son versiones modificadas de c\u00e9lulas inmunitarias que se incorporan regularmente a los tumores y que las c\u00e9lulas cancerosas aprovechan para evadir la detecci\u00f3n por parte del sistema inmunitario del cuerpo. Aunque los macr\u00f3fagos han sido impermeables durante mucho tiempo a los ajustes gen\u00e9ticos, los investigadores de Carisma descubrieron un nuevo tipo de vector viral que les permiti\u00f3 modificar las c\u00e9lulas para retener y reforzar sus capacidades de lucha contra el c\u00e1ncer cuando se inyectaron en tumores s\u00f3lidos en ratones.<\/p>\n
Al principio, me sorprendi\u00f3 que alguien usara macr\u00f3fagos para hacer este tipo de terapia CAR, dice Siwen Hu-Lieskovan, onc\u00f3loga m\u00e9dica del Instituto de C\u00e1ncer Huntsman de la Universidad de Utah que desarrolla tratamientos para tumores s\u00f3lidos pero no particip\u00f3 en el la investigaci\u00f3n actual. Pero en realidad es una idea brillante. Los tumores reclutan activamente macr\u00f3fagos, entonces, \u00bfpor qu\u00e9 no aprovechamos ese hecho y lo convertimos en algo que puede ayudar a curar el c\u00e1ncer?<\/p>\n
El primer tratamiento con c\u00e9lulas CAR , que involucr\u00f3 c\u00e9lulas T modificadas que se dirigen a la prote\u00edna CD19 expresada en c\u00e9lulas cancerosas l\u00edquidas, se aprob\u00f3 en 2017, y desde entonces el campo se ha disparado. Los cient\u00edficos ahora est\u00e1n combinando c\u00e9lulas CAR T con inhibidores de puntos de control para aumentar su longevidad y eficacia, y el trabajo reciente se ha centrado en aplicar herramientas CAR a las c\u00e9lulas asesinas naturales, lo que provoca menos efectos secundarios negativos, como el s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citocinas o la neurotoxicidad.<\/p>\n
Un macr\u00f3fago CAR modificado gen\u00e9ticamente y creado por investigadores para tratar tumores s\u00f3lidos. , dice Michael Klichinsky, codise\u00f1ador de los primeros macr\u00f3fagos CAR y cofundador de Carisma Therapeutics, en gran parte porque los tumores han evolucionado para mantener fuera a las c\u00e9lulas T.<\/p>\n
Los tumores s\u00f3lidos excluyen las c\u00e9lulas T mediante la construcci\u00f3n de una red de vasos sangu\u00edneos que hacen A las c\u00e9lulas T les resulta dif\u00edcil penetrar en el tumor, e incluso si las c\u00e9lulas T pueden dar el salto al interior, son inmediatamente atacadas por varios factores inmunosupresores en el microambiente del tumor. nment, Klichinsky le dice a The Scientist<\/em>. Las c\u00e9lulas tumorales s\u00f3lidas tambi\u00e9n var\u00edan en las prote\u00ednas de superficie que presentan, lo que dificulta dise\u00f1ar una c\u00e9lula CAR T que pueda atacar a todas y cada una de las c\u00e9lulas cancerosas, incluso dentro del mismo tumor. Adem\u00e1s, los tumores pueden mutar para producir nuevas variantes de cualquier prote\u00edna a la que se dirige la c\u00e9lula CAR T.<\/p>\n Los macr\u00f3fagos tienen el potencial de superar estos problemas, dice Klichinsky. Se\u00f1ala que primero se le pidi\u00f3 que los considerara para terapias basadas en CAR porque, a diferencia de las c\u00e9lulas T, los macr\u00f3fagos reconocen m\u00faltiples prote\u00ednas expresadas en la superficie de las c\u00e9lulas cancerosas, que marcan como extra\u00f1as. Luego, los macr\u00f3fagos engullen las c\u00e9lulas, catalogan sus prote\u00ednas y presentan a las c\u00e9lulas T ant\u00edgenos espec\u00edficos del c\u00e1ncer, prepar\u00e1ndolos para que tambi\u00e9n reconozcan las c\u00e9lulas cancerosas. <\/p>\n El uso de macr\u00f3fagos como terapia contra el c\u00e1ncer no est\u00e1 exento de desaf\u00edos, sin emabargo. Aunque los tumores reclutan macr\u00f3fagos en el microambiente del tumor, luego reprograman las c\u00e9lulas para que permanezcan bloqueadas en un estado inmunosupresor. Como resultado, en lugar de reclutar otras c\u00e9lulas inmunitarias para el tumor, los macr\u00f3fagos se vuelven c\u00f3mplices, promoviendo el crecimiento del tumor, mejorando la resistencia de las c\u00e9lulas cancerosas al tratamiento e induciendo la migraci\u00f3n del tumor. Si pudieran dise\u00f1ar macr\u00f3fagos para resistir esta reprogramaci\u00f3n, razon\u00f3 Klichinsky, podr\u00edan convertirse en una valiosa herramienta para combatir el c\u00e1ncer.<\/p>\n Klichinsky ayud\u00f3 a desarrollar el Los macr\u00f3fagos CAR est\u00e1n siendo probados actualmente por Carisma mientras completa su doctorado en el laboratorio de Saar Gill, un hemat\u00f3logo y onc\u00f3logo de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, quien dise\u00f1\u00f3 algunos de los primeros tratamientos con c\u00e9lulas T CAR. Klichinsky recuerda haber luchado durante a\u00f1os para identificar un vector viral que pudiera pasar de contrabando el CAR a los macr\u00f3fagos, que son c\u00e9lulas notoriamente quisquillosas. Los vectores virales de uso com\u00fan que se emplean para las c\u00e9lulas T con CAR simplemente no funcionan en los macr\u00f3fagos humanos.<\/p>\n Despu\u00e9s de examinar muchas posibles candidatos, Klichinsky identific\u00f3 un vector de adenovirus que podr\u00eda usarse para dise\u00f1ar macr\u00f3fagos que portan un CAR que se une a la prote\u00edna HER2 que se encuentra en la superficie de muchos c\u00e1nceres s\u00f3lidos. Adem\u00e1s, Klichinsky tambi\u00e9n descubri\u00f3 que la introducci\u00f3n del virus en las c\u00e9lulas inmunitarias las hac\u00eda m\u00e1s propensas a seguir siendo proinflamatorias, un efecto dos en uno que les ayuda a superar los intentos de los tumores de convertirlos en un estado inmunosupresor. Permaneciendo activos, los macr\u00f3fagos deben reconocer y engullir las c\u00e9lulas cancerosas, y luego presentar a las c\u00e9lulas T ant\u00edgenos que son \u00fanicos para el c\u00e1ncer de cada persona.<\/p>\n Los cient\u00edficos dise\u00f1aron c\u00e9lulas inmunitarias conocidas como macr\u00f3fagos (rojo) para infiltrarse y persistir en tumores s\u00f3lidos. Despu\u00e9s de engullir las c\u00e9lulas cancerosas (verde), los macr\u00f3fagos pueden presentar a las c\u00e9lulas T ant\u00edgenos espec\u00edficos del c\u00e1ncer. NAT BIOTECHNOL, 38:94753, 2020<\/p>\n El equipo public\u00f3 los resultados de sus primeros experimentos con macr\u00f3fagos CAR en Nature Biotechnology<\/em> <\/em>en marzo de 2020. En esos experimentos, Klichinsky y sus colegas probaron el rendimiento de las c\u00e9lulas en tres modelos de ratones. En el primer modelo, los ratones recibieron c\u00e9lulas cancerosas por v\u00eda intravenosa que les hicieron desarrollar tumores en los pulmones, mientras que en el segundo modelo los ratones desarrollaron c\u00e1ncer g\u00e1strico. El tercer modelo involucr\u00f3 ratones con un sistema inmunol\u00f3gico humanizado, lo que permiti\u00f3 a los investigadores investigar m\u00e1s de cerca qu\u00e9 estaban haciendo los macr\u00f3fagos CAR en el microambiente tumoral a nivel de c\u00e9lulas individuales.<\/p>\n En cada uno de los dos primeros modelos, cuatro animales recibieron una sola inyecci\u00f3n de macr\u00f3fagos CAR, cuatro recibieron macr\u00f3fagos no manipulados y cuatro recibieron soluci\u00f3n salina. En ambos casos, los ratones tratados mostraron una marcada reducci\u00f3n en la carga tumoral en comparaci\u00f3n con los controles, y aunque finalmente todos vieron progresar su c\u00e1ncer, los ratones tratados sobrevivieron hasta varias semanas m\u00e1s. Los macr\u00f3fagos CAR segu\u00edan activos y detectables en los ratones hasta 62 d\u00edas despu\u00e9s de la transfecci\u00f3n.<\/p>\n En el tercer modelo, los investigadores inyectaron macr\u00f3fagos CAR a tres ratones 19 d\u00edas despu\u00e9s de injertar tumores ov\u00e1ricos en sus flancos y extrajeron esos tumores cinco d\u00edas despu\u00e9s. Los investigadores encontraron que los macr\u00f3fagos permanecieron bloqueados con \u00e9xito en un estado proinflamatorio, medido por la activaci\u00f3n de genes proinflamatorios, y ayudaron a alentar a otros macr\u00f3fagos a volver a un estado proinflamatorio tambi\u00e9n. Curiosamente, si expone macr\u00f3fagos asociados a tumores a estos . . . Los macr\u00f3fagos CAR, [ellos] empujar\u00e1n a los malos al tipo de macr\u00f3fago bueno, dice Klichinsky. Est\u00e1bamos bastante emocionados de ver eso.<\/p>\n El estado proinflamatorio de los macr\u00f3fagos tambi\u00e9n hizo que el microambiente del tumor fuera m\u00e1s hospitalario para otras c\u00e9lulas inmunitarias, como las c\u00e9lulas T. Una vez en el tumor, las c\u00e9lulas T podr\u00edan leer los ant\u00edgenos de superficie en los macr\u00f3fagos y atacar las c\u00e9lulas cancerosas para su destrucci\u00f3n. Como resultado, los ratones que recibieron una inyecci\u00f3n de macr\u00f3fagos CAR tuvieron una actividad antitumoral m\u00e1s fuerte y una respuesta prolongada en comparaci\u00f3n con los ratones de control, lo que concuerda con los resultados de los dos primeros modelos.<\/p>\n Todo esto es realmente emocionante, dice Justin. Darrah, hemat\u00f3loga y directora del programa de terapia de c\u00e9lulas CAR T en el Centro Oncol\u00f3gico Cedars-Sinai que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n. Una de las principales ventajas de estos macr\u00f3fagos CAR es que pueden crear un entorno proinflamatorio dentro del tumor. En conjunto, a\u00f1ade Darrah, los resultados del estudio me demuestran que tienen buenas posibilidades de \u00e9xito cuando se extrapolan a humanos.<\/p>\n Desde la publicaci\u00f3n de su primer art\u00edculo, Klichinsky y sus colegas han probado la eficacia de sus macr\u00f3fagos CAR en otros modelos de ratones, incluido uno con un sistema inmunitario intacto. Si bien los datos permanecen sin publicar, se observaron algunos resultados realmente interesantes, dice Klichinsky.<\/p>\n Por ejemplo, describe un experimento con ratones en el que su equipo obtuvo resultados que sugieren que la exposici\u00f3n a los macr\u00f3fagos CAR puede conducir a lo que \u00e9l llama vacunaci\u00f3n terap\u00e9utica. Es decir, cuando los ratones que albergaban un tumor HER2 positivo que hab\u00eda sido tratado con macr\u00f3fagos fueron expuestos a una versi\u00f3n HER2 negativa de su c\u00e1ncer varios meses despu\u00e9s, estaban completamente protegidos de la recurrencia del tumor porque los macr\u00f3fagos hab\u00edan inculcado una memoria duradera contra el c\u00e1ncer, dice Klichinsky. <\/p>\n En realidad, es una idea brillante. Los tumores reclutan activamente macr\u00f3fagos, entonces, \u00bfpor qu\u00e9 no aprovechamos ese hecho y lo convertimos en algo que pueda ayudar a curar el c\u00e1ncer?<\/p>\n Siwen Hu-Lieskovan, Instituto del C\u00e1ncer Huntsman, Universidad de Utah<\/p><\/blockquote>\n Estos y otros resultados finalmente condujeron a la aprobaci\u00f3n del ensayo cl\u00ednico recientemente lanzado por el grupo, la primera prueba de macr\u00f3fagos CAR en humanos. Hasta ahora, solo se ha dosificado a una persona de un total de 18 participantes que el equipo est\u00e1 reclutando en dos sitios, uno en Pensilvania y el otro en Carolina del Norte. La lista de c\u00e1nceres que califican es amplia, ya que hay una gran variedad de tipos de tumores que expresan HER2, dice Debora Barton, onc\u00f3loga y directora m\u00e9dica de Carisma Therapeutics que supervisa el ensayo. Por supuesto, vamos a buscar ante todo la seguridad, pero tambi\u00e9n buscaremos de forma exploratoria la eficacia, escaneando a los pacientes y buscando respuestas tumorales.<\/p>\n Si bien la prote\u00edna HER2 ha sido el objetivo m\u00e1s exitoso hasta el momento, la compa\u00f1\u00eda tambi\u00e9n est\u00e1 comenzando a estudiar otros dos candidatos, la mesotelina y el ant\u00edgeno de membrana espec\u00edfico de la pr\u00f3stata, para ampliar la cantidad de c\u00e1nceres que podr\u00edan tratarse potencialmente con macr\u00f3fagos CAR. <\/p>\n Soy onc\u00f3logo y he estado trabajando durante muchos a\u00f1os tratando de encontrar nuevas soluciones para los pacientes con c\u00e1ncer. Esto es realmente especial, le dice Barton a The Scientist<\/em>. Es posible que estemos dando la vuelta a la esquina y buscando algo que pueda generar un cambio significativo para los pacientes con c\u00e1ncer.<\/p>\n ARRIBA: Una ilustraci\u00f3n de un macr\u00f3fago (blanco) que engulle una c\u00e9lula cancerosa (rojo) ISTOCK.COM, MARCIN KLAPCZYNSKI La llegada de la tecnolog\u00eda de c\u00e9lulas T receptoras de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos ha revolucionado el tratamiento de los c\u00e1nceres sangu\u00edneos o l\u00edquidos. Pero los tumores s\u00f3lidos se han resistido en gran medida a este tipo de inmunoterapia. Para superar este … Continuar leyendo \u00abLos macr\u00f3fagos CAR abordan los desaf\u00edos en el tratamiento del c\u00e1ncer s\u00f3lido\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-37191","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/37191","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=37191"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/37191\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=37191"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=37191"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=37191"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}Prueba de manejo de un nuevo CAR<\/h2>\n
Consulte La pr\u00f3xima frontera de la terapia con c\u00e9lulas T con CAR: tumores s\u00f3lidos<\/h3>\n
La primera prueba cl\u00ednica para macr\u00f3fagos CAR<\/h2>\n
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Ver Combo de inmunoterapia reduce tumores s\u00f3lidos en ratones<\/h3>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"