ARRIBA: Las c\u00e9lulas inmunitarias (rojas y magenta) se infiltran en un tumor de piel (amarillo) en esta biopsia de un paciente con melanoma. LABORATORIO DE INVESTIGACI\u00d3N TRADUCCIONAL, INSTITUTO DE MELANOMA AUSTRALIA<\/p>\n
La terapia dirigida y la inmunoterapia a menudo se emplean como un doble golpe para tratar ciertos tipos de c\u00e1ncer, pero a veces este enfoque se queda corto. En un estudio publicado el 15 de julio en Nature Cancer<\/em>, los investigadores encontraron que las c\u00e9lulas dendr\u00edticas, c\u00e9lulas cruciales para activar el sistema inmunitario durante la inmunoterapia, eran menos activas y menos numerosas en modelos de melanoma en ratones que se hab\u00edan vuelto resistentes a terapia dirigida, lo que explica por qu\u00e9 estos tumores eran menos sensibles a la inmunoterapia. La estimulaci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas restaur\u00f3 la respuesta de los tumores a la inmunoterapia.<\/p>\n Este estudio proporciona una visi\u00f3n mec\u00e1nica de un fen\u00f3meno que muchos expertos en melanoma han observado de primera mano en la cl\u00ednica y que se ha descrito recientemente en estudios retrospectivos: respuesta deficiente a inmunoterapia despu\u00e9s del desarrollo de resistencia a la terapia [dirigida], Brent Hanks, onc\u00f3logo m\u00e9dico de la Universidad de Duke que no particip\u00f3 en este estudio, le dice a The Scientist <\/em>en un correo electr\u00f3nico. <\/em>En general, esta es una contribuci\u00f3n importante a la investigaci\u00f3n del melanoma que puede tener implicaciones en el manejo de otros . . . c\u00e1nceres tambi\u00e9n.<\/p>\n De hecho, fueron los primeros datos cl\u00ednicos los que despertaron el inter\u00e9s de Anna Obenauf, investigadora del c\u00e1ncer en el Instituto de Investigaci\u00f3n de Patolog\u00eda Molecular en Viena, Austria, quien dirigi\u00f3 el equipo internacional detr\u00e1s del nuevo estudio. . Este es un rompecabezas cl\u00ednico en cierto modo, porque \u00bfc\u00f3mo pueden estos dos tipos diferentes de terapias estar conectados entre s\u00ed, y esta resistencia a uno conduce a una resistencia cruzada al otro? Mientras que la terapia dirigida bloquea v\u00edas moleculares espec\u00edficas dentro de las c\u00e9lulas cancerosas para detener la proliferaci\u00f3n, la inmunoterapia funciona al estimular las c\u00e9lulas inmunitarias para erradicar las c\u00e9lulas tumorales. <\/p>\n Su trabajo que muestra que se puede revertir el fenotipo agregando estos agentes estimulantes de c\u00e9lulas dendr\u00edticas fue una buena prueba de principio para demostrar que realmente eran esas c\u00e9lulas las que estaban siendo restringidas.<\/p>\n Brian Ruffell, Moffitt Cancer Center<\/p><\/blockquote>\n Obenauf y sus colegas comenzaron recapitulando estas observaciones cl\u00ednicas en un modelo de rat\u00f3n. Usando dos l\u00edneas celulares de melanoma murino, los investigadores establecieron tumores en ratones, que trataron con dabrafenib, una terapia dirigida aprobada para el tratamiento de pacientes con melanoma que tienen una mutaci\u00f3n en el gen BRAF<\/em>. Dabrafenib interrumpe la v\u00eda de la MAP quinasa al inhibir la enzima B-Raf. Si bien los tumores inicialmente respondieron a la terapia, el c\u00e1ncer finalmente recay\u00f3 y se volvi\u00f3 resistente. Tomando c\u00e9lulas de los tumores sensibles al tratamiento y de los tumores resistentes al tratamiento, los investigadores establecieron l\u00edneas celulares. Estas c\u00e9lulas se inyectaron nuevamente en ratones, que fueron tratados con inhibidores del punto de control anti-PD-1 o anti-CTL-4, inmunoterapias destinadas a liberar el freno del sistema inmunitario. Los inhibidores de puntos de control anti-PD-1 y anti-CTL-4 tambi\u00e9n est\u00e1n aprobados para el tratamiento de ciertos pacientes con melanoma. <\/p>\n Con este enfoque, los investigadores pudieron implantar tumores resistentes en ratones que no hab\u00edan sido expuestos primero a la terapia dirigida. Esto permiti\u00f3 al equipo evaluar si la terapia dirigida tiene un efecto directo en las c\u00e9lulas inmunitarias que podr\u00eda generar resistencia a la inmunoterapia, o si algo m\u00e1s est\u00e1 sucediendo dentro del tumor. Result\u00f3 ser lo \u00faltimo. Los tumores [resistentes al tratamiento] son de hecho resistentes a los inhibidores de puntos de control, dice Obenauf.<\/p>\n Las inmunoterapias generalmente act\u00faan promoviendo las respuestas de las c\u00e9lulas T, por lo que el grupo observ\u00f3 m\u00e1s de cerca c\u00f3mo se comportaban las c\u00e9lulas T de los ratones. Si bien las c\u00e9lulas T pudieron eliminar las c\u00e9lulas tumorales resistentes al tratamiento in vitro, <\/em>cuando los investigadores usaron un modelo de rat\u00f3n que carec\u00eda de c\u00e9lulas T end\u00f3genas y agregaron c\u00e9lulas T que pod\u00edan rastrear usando luciferasa, vieron que la T las c\u00e9lulas no pod\u00edan infiltrarse en el tumor resistente; el tumor sigui\u00f3 creciendo. Eso nos ha llevado a la pregunta [de] si el microambiente del tumor est\u00e1 mediando la resistencia, recuerda Obenauf.<\/p>\n As\u00ed que los investigadores crearon ratones con melanoma combinados. Cuando colocaron c\u00e9lulas tumorales resistentes al tratamiento dentro de un gran tumor sensible al tratamiento, las c\u00e9lulas tumorales resistentes fueron eliminadas. Obenauf explica que parec\u00eda que los tumores sensibles al tratamiento ten\u00edan un microambiente tumoral inmunopermisivo. Por el contrario, cuando los investigadores colocaron c\u00e9lulas sensibles al tratamiento dentro de un gran tumor resistente al tratamiento, las c\u00e9lulas sobrevivieron, aparentemente protegidas de la muerte mediada por c\u00e9lulas T. <\/p>\n Un tumor que no ha recibido terapia dirigida (arriba) contiene muchas m\u00e1s c\u00e9lulas inmunitarias (rojas y verdes) que uno que ha adquirido resistencia (abajo).IMP\/Izabela Krecioch<\/p>\n La secuenciaci\u00f3n de ARN y el an\u00e1lisis de citometr\u00eda de flujo revelaron que las c\u00e9lulas dendr\u00edticas, un tipo de c\u00e9lula crucial para activar el sistema inmunitario durante la inmunoterapia, eran menos abundantes en ratones con tumores resistentes al tratamiento. Cuando los investigadores cocultivaron c\u00e9lulas dendr\u00edticas con c\u00e9lulas T, vieron que las c\u00e9lulas dendr\u00edticas de tumores resistentes no activaban las c\u00e9lulas T ni las estimulaban a proliferar como lo hac\u00edan las c\u00e9lulas dendr\u00edticas de tumores sensibles. En colaboraci\u00f3n con un equipo de la Universidad de Sydney en Australia, el grupo adquiri\u00f3 biopsias de pacientes con melanoma que fueron tratados con una terapia dirigida. Una vez que los pacientes se volvieron resistentes al tratamiento, sus tumores conten\u00edan menos c\u00e9lulas dendr\u00edticas que antes. <\/p>\n En conjunto, los resultados sugieren que una disminuci\u00f3n en las c\u00e9lulas dendr\u00edticas genera un microambiente tumoral inmunoevasivo que responde poco a la inmunoterapia posterior con inhibidores de puntos de control, explica Hanks.<\/p>\n Notablemente , el efecto fue reversible. Despu\u00e9s de tratar los modelos de ratones con inmunoestimulantes experimentales que maduran y expanden los grupos de c\u00e9lulas dendr\u00edticas, los investigadores observaron que un mayor n\u00famero de c\u00e9lulas T se infiltraban en los tumores de los animales, que como resultado se encog\u00edan. Su trabajo que muestra que se puede revertir el fenotipo agregando estos agentes estimulantes de c\u00e9lulas dendr\u00edticas fue una buena prueba de principio para mostrar que realmente eran esas c\u00e9lulas las que estaban restringidas, Brian Ruffell, un inmun\u00f3logo del c\u00e1ncer en el Centro de C\u00e1ncer Moffitt que no particip\u00f3. en este estudio, le dice a The Scientist.<\/em><\/p>\n Creo que este [estudio] realmente analiza parte de la biolog\u00eda de por qu\u00e9 querr\u00eda tratar a los pacientes con inmunoterapia antes de entrar y permitirles que se desarrollen clones resistentes a partir de la terapia dirigida, agrega Ruffell.<\/em> Desde el punto de vista de la ciencia b\u00e1sica, realmente ayuda agregar al creciente cuerpo de literatura que necesitamos para estudiar todas las terapias en el contexto de la inmunoterapia o el sistema inmunitario.<\/p>\n Para comprender c\u00f3mo las c\u00e9lulas desarrollaban resistencia cruzada, Obenauf y sus colegas analizaron los transcriptomas de c\u00e9lulas de ratones y muestras de pacientes que se hab\u00edan vuelto resistentes a una terapia dirigida a la se\u00f1alizaci\u00f3n de la MAP quinasa ruta. Una v\u00eda hiperactiva de la MAP quinasa conduce a la proliferaci\u00f3n celular descontrolada, pero el inhibidor la rechaza y los tumores se reducen en respuesta. Cuando los tumores recaen y se vuelven resistentes a los inhibidores, la v\u00eda de la MAP quinasa se reactiva con frecuencia.<\/p>\n Podemos concluir con certeza que la reactivaci\u00f3n de la v\u00eda es lo que impulsa la resistencia a la terapia inmunol\u00f3gica.<\/p>\n p>Kristian Hargadon, Hampden-Sydney College<\/p><\/blockquote>\n En sus muestras, el equipo de Obenauf identific\u00f3 una firma de genes que se expresan diferencialmente en tumores resistentes a la terapia dirigida frente a tumores sensibles. Usando un an\u00e1lisis computacional para encontrar los reguladores que gobiernan esta firma gen\u00e9tica, los cient\u00edficos encontraron que la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de la MAP quinasa se activ\u00f3 nuevamente en tumores resistentes y aparentemente ahora impulsa la evasi\u00f3n inmune. Fue sorprendente que se predijera que las diferencias entre los tumores [sensibles al tratamiento] y [resistentes al tratamiento] estar\u00edan impulsadas por la v\u00eda MAP [quinasa], dice Obenauf, porque los tumores [sensibles al tratamiento], a pesar de la MAPK hiperactiva, eran tan sensibles a la inmunoterapia, mientras que los tumores [resistentes al tratamiento], en los que se reactiva la v\u00eda MAPK, eran tan resistentes a la inmunoterapia.<\/p>\n Result\u00f3 que la MAPK La v\u00eda de la cinasa en los tumores resistentes impulsa con m\u00e1s fuerza la expresi\u00f3n g\u00e9nica de los genes diana que en los tumores sensibles. Los componentes de la v\u00eda tambi\u00e9n tuvieron acceso a nuevos sitios reguladores de genes, lo que significa que podr\u00edan impulsar la expresi\u00f3n de diferentes genes. La v\u00eda de la MAP quinasa, la misma v\u00eda que es muy importante para la iniciaci\u00f3n del tumor, se reconfigura y mejora en este proceso de resistencia a la terapia para establecer un fenotipo inmunitario muy diferente, dice Obenauf. <\/p>\n Podemos concluir firmemente que esa v\u00eda de reactivaci\u00f3n es lo que impulsa la resistencia a la terapia inmunol\u00f3gica, dice Kristian Hargadon, bi\u00f3logo de Hampden-Sydney College que no est\u00e1 relacionado con el estudio. Y eso es algo que la gente no habr\u00eda esperado hasta este momento, pero ahora eso explica muchas observaciones anteriores.<\/p>\n Juntando todos estos hilos, el equipo trat\u00f3 ratones que ten\u00edan tumores resistentes al tratamiento con un MEK inhibidor, que inhibe la v\u00eda de la MAP quinasa en un punto diferente al del tratamiento dirigido utilizado inicialmente. In vitro, esta inhibici\u00f3n revirti\u00f3 la expresi\u00f3n del 80 por ciento de los genes que formaban la firma de resistencia a la firma de expresi\u00f3n sensible al tratamiento. Cuando a los ratones con un tumor resistente al tratamiento se les administr\u00f3 el inhibidor de MEK, las c\u00e9lulas dendr\u00edticas se volvieron m\u00e1s numerosas y activas, lo que indujo la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas T. Cuando los investigadores administraron inmunoterapia a los animales, las c\u00e9lulas T pudieron controlar los tumores y los ratones sobrevivieron m\u00e1s tiempo. Los efectos fueron bastante dr\u00e1sticos, lo que indica que la ruta de la MAP quinasa junto con las c\u00e9lulas dendr\u00edticas son realmente responsables de mediar la resistencia cruzada, dice Obenauf.<\/p>\n Este es un estudio muy elegante, intrincado y exhaustivo, Hargadon concluye. Se estudiaron varios modelos de tumores diferentes, se evaluaron varios reg\u00edmenes terap\u00e9uticos diferentes, todos apuntando al mismo fen\u00f3meno aqu\u00ed. <\/p>\n Correcci\u00f3n (19 de julio): esta historia se ha actualizado desde su versi\u00f3n original corregir el nombre de la instituci\u00f3n de Anna Obenauf del Instituto de Investigaci\u00f3n de Biolog\u00eda Molecular al Instituto de Investigaci\u00f3n de Patolog\u00eda Molecular. <\/em>El Cient\u00edfico lamenta el error.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Las c\u00e9lulas inmunitarias (rojas y magenta) se infiltran en un tumor de piel (amarillo) en esta biopsia de un paciente con melanoma. 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