ARRIBA: Cuando se evita que MDM2 (violeta) y MDMX (rojo) interfieran con p53 (azul), la famosa prote\u00edna supresora de tumores libera a los retrovirus end\u00f3genos y, en \u00faltima instancia, ayuda el sistema inmunitario detecta las c\u00e9lulas cancerosas. ISTOCK.COM, SELVANEGRA<\/p>\n
La prote\u00edna supresora de tumores p53 se ha ganado el sobrenombre de guardi\u00e1n del genoma debido a su bien estudiado arsenal de t\u00e9cnicas para responder al da\u00f1o gen\u00e9tico. Cuando se une al ADN da\u00f1ado, puede activar las prote\u00ednas de reparaci\u00f3n del ADN, pausar el proceso de divisi\u00f3n celular hasta que se completen las reparaciones o desencadenar la muerte celular programada si el da\u00f1o es irreversible. Ahora, una nueva investigaci\u00f3n sugiere que p53 tiene otro truco bajo la manga: puede obligar a las c\u00e9lulas cancerosas a salir de su escondite haci\u00e9ndolas volverse virales.<\/p>\n
A menudo, los tumores persisten en el cuerpo porque las c\u00e9lulas cancerosas se esconden de las c\u00e9lulas inmunitarias, dice Galina Selivanova, bi\u00f3loga de tumores del Karolinska Institutet en Suecia. Ella es la autora principal del nuevo estudio, publicado el 6 de julio en Cancer Discovery<\/em>, que encuentra que p53 estimula la producci\u00f3n de ARN viral dentro de las c\u00e9lulas cancerosas, lo que hace que el sistema inmunitario se acelere para suprimir los tumores. Esto es inesperado, ya que los virus que activa, los retrovirus end\u00f3genos, son notorios por su capacidad para causar el tipo de da\u00f1o en el ADN que p53 est\u00e1 encargado de reparar.<\/p>\n El mecanismo es novedoso, dice Maureen Murphy, bi\u00f3loga del c\u00e1ncer en Wistar. Institute en Filadelfia que estudia p53 pero no particip\u00f3 en este estudio. Tambi\u00e9n dice que el estudio es s\u00f3lido en general y probablemente se traducir\u00e1 cl\u00ednicamente.<\/p>\n Selinova y sus colegas trabajaron con tres in vitro <\/em>l\u00edneas celulares de c\u00e1ncer humano: melanoma, osteosarcoma y c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de mama. Impulsaron la actividad de p53 en estas c\u00e9lulas al inhibir otras prote\u00ednas conocidas por entorpecer el trabajo de p53: MDM2 y MDMX. (Uno de los inhibidores que usaron es un producto de Aileron Therapeutics; tres autores del trabajo en Aileron).<\/p>\n Despu\u00e9s de que las c\u00e9lulas fueron expuestas a estos inhibidores, las pruebas de PCR cuantitativas revelaron que la expresi\u00f3n de ARN de m\u00faltiples aumentaron los retrovirus humanos end\u00f3genos. Estos virus son agentes infecciosos que, a lo largo de la historia evolutiva, se han asentado en el genoma. En conjunto, constituyen aproximadamente el 8 por ciento del genoma humano, y la mayor\u00eda son inertes. Otros, sin embargo, permanecen activos y tienen el potencial de causar da\u00f1os. Cuando est\u00e1n activas, estas secuencias virales pueden multiplicarse e insertarse en nuevos puntos del genoma de manera da\u00f1ina. Es por eso que existen varios mecanismos para proteger las c\u00e9lulas contra los retrovirus, se\u00f1ala Selivanova, incluida, por lo general, la activaci\u00f3n de p53, que en la mayor\u00eda de las circunstancias bloquea la capacidad de los retrovirus para acceder a nuevas partes del genoma.<\/p>\n En los experimentos de los equipos Sin embargo, p53 hizo exactamente lo contrario: activ\u00f3 los retrovirus. Los investigadores confirmaron esto usando l\u00edneas celulares editadas para que carecieran de la prote\u00edna, que no expresaba el ARN viral visto en las otras c\u00e9lulas. La secuenciaci\u00f3n del ARN celular revel\u00f3 que p53 activaba los retrovirus al inhibir dos prote\u00ednas que normalmente anulan su expresi\u00f3n, LSD1 y DNMT1.<\/p>\n Con estos inhibidores eliminados, los retrovirus comenzaron a hacer copias de s\u00ed mismos en la forma de mol\u00e9culas de ARN de doble cadena que tambi\u00e9n resultan ser un signo revelador de una infecci\u00f3n viral. Aunque no hubo pat\u00f3genos externos involucrados, cuando detectaron el ARN de doble cadena, las c\u00e9lulas actuaron como si estuvieran infectadas, activando v\u00edas inmunes antivirales, incluida la producci\u00f3n de interferones, prote\u00ednas que, entre otras actividades, pueden estimular a las c\u00e9lulas enfermas para que anuncien su condici\u00f3n. pegando pedacitos de sus prote\u00ednas en su membrana celular externa. Las c\u00e9lulas inmunitarias utilizan estos ant\u00edgenos de la superficie celular para identificar y dirigirse a las c\u00e9lulas infectadas, por lo que el aumento de la producci\u00f3n de interfer\u00f3n podr\u00eda traducirse en que las c\u00e9lulas cancerosas pierdan su capacidad para evadir la detecci\u00f3n inmunitaria.<\/p>\n Este aparente mimetismo de infecci\u00f3n tambi\u00e9n ocurri\u00f3 en muestras de biopsia de dos personas con melanoma. A las biopsias se les inyect\u00f3 un inhibidor dual de MDM2\/MDMX (otro producto de Aileron) que potenci\u00f3 la actividad de p53, y en ambos, este aumento de actividad condujo a una mayor expresi\u00f3n retroviral, activaci\u00f3n de interfer\u00f3n e infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas T CD8+ que matan tumores. <\/p>\n Es un mecanismo interesante por el que estimulas el sistema inmunol\u00f3gico cuando activas p53, dice Wafik El-Deiry, investigador de oncolog\u00eda en la Universidad de Brown. El-Deiry, el primer autor de un art\u00edculo de Nature Genetics<\/em> de 1992 que muestra c\u00f3mo p53 se une a genes para suprimir tumores, tambi\u00e9n est\u00e1 trabajando con Aileron Therapeutics para estudiar los beneficios de los inhibidores de MDM2\/MDMX.<\/p>\n Adem\u00e1s de revelar las acciones inesperadas de un supresor de tumores bien estudiado, Murphy dice que Selivanova y sus colegas pueden haber descubierto el eslab\u00f3n perdido de por qu\u00e9 el uso de la radiaci\u00f3n puede ser una forma efectiva para controlar el c\u00e1ncer. Algo que se ha sabido desde siempre es que la radiaci\u00f3n en realidad mejora estos retrovirus end\u00f3genos, y nadie sum\u00f3 dos y dos y dijo: caramba, la radiaci\u00f3n induce p53, y tal vez eso sea todo.<\/p>\n Para Selivanova, la siguiente gran pregunta es c\u00f3mo este mecanismo es alterado por versiones mutadas de p53, que dice que est\u00e1n presentes en la mitad de los tumores humanos.<\/p>\n Selivanova dice que espera que este conocimiento pueda ayudar a los pacientes. En el estudio, los investigadores pudieron reducir los melanomas en ratones en un 75 por ciento en dos semanas al combinar un inhibidor de MDM2\/MDMX con un inhibidor de punto de control inmunitario en una terapia contra el c\u00e1ncer establecida que fortalece las defensas anticancer\u00edgenas naturales del cuerpo. En ratones con c\u00e1ncer de colon, la combinaci\u00f3n farmac\u00e9utica aument\u00f3 la producci\u00f3n de c\u00e9lulas T CD8+ de manera similar a la v\u00eda retrovirus-interfer\u00f3n in vitro. Si bien esta no es la primera vez que los investigadores combinan p53 potenciado con un inhibidor de punto de control inmunitario, el equipo puede haber descubierto el mecanismo retroviral oculto detr\u00e1s de por qu\u00e9 la combinaci\u00f3n parece efectiva en l\u00edneas celulares y ratones, dice Murphy. El trabajo adicional sobre el papel de los retrovirus podr\u00eda se\u00f1alar formas de mejorar estas terapias y otros tratamientos contra el c\u00e1ncer.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Cuando se evita que MDM2 (violeta) y MDMX (rojo) interfieran con p53 (azul), la famosa prote\u00edna supresora de tumores libera a los retrovirus end\u00f3genos y, en \u00faltima instancia, ayuda el sistema inmunitario detecta las c\u00e9lulas cancerosas. 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