ARRIBA: Modelos de representaci\u00f3n en cinta y superficie de la enzima fenilalanina hidroxilasa ISTOCK.COM, VDVORNYK<\/p>\n
En un estudio publicado ayer (5 de agosto) en Science<\/em>, <\/em>los investigadores identifican ARN largos no codificantes humanos y de rat\u00f3n, cuya p\u00e9rdida imita el trastorno metab\u00f3lico fenilcetonuria (PKU) en c\u00e9lulas humanas y ratones. Inyectar el ARN no codificante largo humano en un modelo de rat\u00f3n de la enfermedad mejor\u00f3 los s\u00edntomas de los animales, lo que potencialmente apunta a nuevas oportunidades para desarrollar tratamientos para pacientes humanos.<\/p>\n Los cient\u00edficos y los m\u00e9dicos hist\u00f3ricamente han categorizado la PKU como un problema con el gen que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), que convierte el amino\u00e1cido fenilalanina en tirosina. Sin esta enzima, la fenilalanina consumida como parte de una dieta normal en alimentos como la leche, los huevos, el queso, los huevos y la carne se acumula y provoca convulsiones, discapacidades intelectuales y trastornos psiqui\u00e1tricos. Pero la secuenciaci\u00f3n del ADN ha demostrado que, a veces, las personas con PKU no tienen una mutaci\u00f3n en el gen de la PAH, lo que cuestiona el estado de la PKU como un trastorno de un solo gen. El nuevo estudio sugiere que el agotamiento de ciertos ARN no codificantes tambi\u00e9n podr\u00eda causar la afecci\u00f3n, y que aumentar los niveles de esos ARN podr\u00eda aliviar los s\u00edntomas.<\/p>\n Esto demuestra que incluso despu\u00e9s de tanto tiempo de estudiar lo que pens\u00e1bamos era una enfermedad simple, todav\u00eda estaban aprendiendo m\u00e1s y m\u00e1s sobre otros factores adem\u00e1s de las mutaciones en este gen espec\u00edfico, dice John Mitchell, endocrin\u00f3logo pedi\u00e1trico del Centro de Salud de la Universidad McGill en Canad\u00e1 que no particip\u00f3 en el estudio. No hemos podido describir realmente la relaci\u00f3n genotipo-fenotipo para esta enfermedad en particular, agrega. Ser\u00e1 importante tener nuevas \u00e1reas para buscar tratamiento.<\/p>\n En el nuevo art\u00edculo, los Centros Oncol\u00f3gicos MD Anderson de la Universidad de Texas, Liuqing Yang y colegas Escribe que casi todas las mutaciones en el genoma humano ocurren en el ADN no codificante. Con base en esta idea y en el trabajo que muestra que la PKU a veces ocurre en ausencia de mutaciones en el gen de la PAH, intentaron identificar ARN no codificantes largos potencialmente relevantes buscando aquellos con diferentes niveles de expresi\u00f3n en h\u00edgados de ratones, el sitio principal del metabolismo de la fenilalanina en dos puntos. a tiempo: en el d\u00eda embrionario 18.5, cuando la actividad PAH a\u00fan no ha alcanzado su punto m\u00e1ximo, y en ratones adultos.<\/p>\n Yang y sus colaboradores identificaron dos versiones de un ARN no codificante que se regulaba positivamente en h\u00edgados de ratones adultos, lo que sugiere pueden jugar un papel en el metabolismo de la fenilalanina. Luego, los investigadores introdujeron una mutaci\u00f3n para interrumpir el primer sitio de empalme en el ARN no codificante, que agot\u00f3 ambas formas. Los ratones con ARN no codificante reducido crecieron lentamente, ten\u00edan niveles m\u00e1s altos de fenilalanina en el suero y mostraron una actividad PAH disminuida, similar a las personas con PKU. Adem\u00e1s, a medida que estos ratones envejec\u00edan, experimentaban convulsiones y muerte prematura. El equipo us\u00f3 un anticuerpo para aislar PAH y determin\u00f3 que el ARN no codificante que encontraron est\u00e1 asociado con la enzima, por lo que lo llamaron Pair<\/em> (ARN largo no codificante activador de PAH).<\/p>\n A continuaci\u00f3n, examinaron tejido hep\u00e1tico humano donado y encontraron que la HAP humana tambi\u00e9n tiene un ARN largo no codificante llamado HULC (ARN largo no codificante regulado al alza por carcinoma hepatocelular)<\/em> asociado con \u00e9l. En un sistema libre de c\u00e9lulas, los autores demostraron que tanto Pair <\/em> como HULC <\/em> interact\u00faan con PAH y probablemente modifican su forma para permitir que la enzima se una mejor a la fenilalanina. En los hepatocitos humanos a los que les faltaba HULC, <\/em>agregar el ARN largo no codificante nuevamente mejor\u00f3 la capacidad de la PAH para convertir la fenilalanina en tirosina, lo que sugiere que los niveles insuficientes del ARN pueden jugar un papel en la patogenia de la PKU.<\/p>\n En un correo electr\u00f3nico a The Scientist, <\/em>Nenad Blau, consultor en gen\u00e9tica bioqu\u00edmica del University Childrens Hospital Zurich en Suiza y coautor del art\u00edculo, se\u00f1ala que HULC <\/em>todav\u00eda no se han detectado deficiencias en pacientes con niveles anormalmente altos de fenilalanina. <\/em>A\u00fan as\u00ed, dice que el trabajo destaca que la determinaci\u00f3n del genotipo de PAH es esencial para el diagn\u00f3stico y tratamiento de dichos trastornos.<\/p <\/p>\n David Dimmock, director m\u00e9dico s\u00e9nior del Rady Childrens Institute for Genomic Medicine en California, que no particip\u00f3 en el trabajo, dice que los resultados del ARN no son algo que intuitivamente hubiera esperado, pero que se necesita m\u00e1s investigaci\u00f3n. Ser\u00e1 fascinante ver si podemos o no encontrar cambios en este ARN largo no codificante u otros que realmente expliquen parte de la variabilidad fenot\u00edpica observada en la PKU en las personas, dice. La siguiente pregunta l\u00f3gica es, si hay variabilidad en los ARN largos no codificantes, \u00bfexiste potencial terap\u00e9utico?<\/p>\n En un esfuerzo Para abordar ese tipo de preguntas, Yang, Blau y sus colegas administraron un simulacro de HULC <\/em> dirigido al h\u00edgado a ratones con la mutaci\u00f3n PAH que se observa en la mayor\u00eda de los pacientes con PKU en los EE. UU. Los ratones de control que recibieron una inyecci\u00f3n de ARN codificado ten\u00edan niveles s\u00e9ricos altos de fenilalanina, pero los ratones tratados ten\u00edan niveles comparativamente bajos de fenilalanina y niveles altos de tirosina. Luego, los investigadores administraron HULC<\/em> mimic junto con un f\u00e1rmaco establecido, una versi\u00f3n sint\u00e9tica de una prote\u00edna conocida por respaldar la funci\u00f3n PAH que funciona en algunos pacientes con casos leves de deficiencia de PAH, pero que se ha demostrado antes que es ineficaz en este modelo de rat\u00f3n. y en pacientes con PKU en toda regla. El tratamiento combinado tuvo un efecto aditivo en los ratones, reduciendo los niveles de fenilalanina s\u00e9rica incluso m\u00e1s que el HULC <\/em>imitar solo. Seg\u00fan Blau, los resultados indican que los imitadores de HULC <\/em> pueden ser una opci\u00f3n de tratamiento viable para algunos pacientes con PKU.<\/p>\n Ciertamente es un pensamiento tentador que tal vez esta ser\u00eda una forma de aumentando la actividad end\u00f3gena en individuos con ciertos cambios gen\u00e9ticos, dice Dimmock sobre los experimentos. Sin embargo, antes de aplicar terap\u00e9uticamente una estrategia relacionada en personas, se\u00f1ala que la investigaci\u00f3n deber\u00eda abordar si es posible manipular una enzima sin tener efectos negativos que da\u00f1ar\u00edan al paciente. Y aunque Yang, Blau y sus colegas han identificado estos candidatos de ARN que parecen funcionar de manera similar, agrega que otro desaf\u00edo con los ARN largos no codificantes parece ser c\u00f3mo saltar la brecha entre especies, porque sus sistemas modelo pueden o no en realidad ser imitadores precisos de lo que va a suceder en un ser humano.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Modelos de representaci\u00f3n en cinta y superficie de la enzima fenilalanina hidroxilasa ISTOCK.COM, VDVORNYK En un estudio publicado ayer (5 de agosto) en Science, los investigadores identifican ARN largos no codificantes humanos y de rat\u00f3n, cuya p\u00e9rdida imita el trastorno metab\u00f3lico fenilcetonuria (PKU) en c\u00e9lulas humanas y ratones. 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Ver Nuevos tratamientos para la fenilcetonuria tienen como objetivo aflojar las riendas de una dieta estricta<\/h3>\n