ARRIBA: ISTOCK.COM, UGREEN<\/p>\n
Administrar algo terap\u00e9utico al cerebro ha sido durante mucho tiempo un desaf\u00edo, en gran parte debido a la barrera hematoencef\u00e1lica, una capa de c\u00e9lulas que separa el vasos que suministran sangre al cerebro desde el propio cerebro. Ahora, en un estudio publicado el 12 de agosto en Nature Biotechnology<\/em>, <\/em>los investigadores han encontrado que los d\u00faplex de ARN-ADN de doble cadena con colesterol adherido pueden ingresar al cerebro de ratones y ratas y cambiar los niveles de prote\u00ednas espec\u00edficas. Los resultados sugieren una posible ruta para el desarrollo de f\u00e1rmacos que podr\u00edan dirigirse a los genes implicados en trastornos como la distrofia muscular y la esclerosis lateral amiotr\u00f3fica (ELA).<\/p>\n Es realmente emocionante tener un estudio centrado en la administraci\u00f3n al cerebro central. sistema nervioso con oligonucle\u00f3tidos antisentido administrados sist\u00e9micamente, dice Michelle Hastings, quien investiga enfermedades gen\u00e9ticas en la Universidad de Medicina y Ciencias Rosalind Franklin en Chicago y no particip\u00f3 en el estudio. Los autores demostraron que funciona para m\u00faltiples objetivos, algunos cl\u00ednicamente relevantes.<\/p>\n En 2015, Takanori Yokota de la Universidad M\u00e9dica y Dental de Tokio y sus colegas public\u00f3 un estudio que muestra que un llamado oligonucle\u00f3tido heterod\u00faplex (HDO) que consta de una cadena corta de ADN y un oligonucle\u00f3tido con bases modificadas emparejadas con ARN complementario unido a un l\u00edpido en un extremo logr\u00f3 disminuir la expresi\u00f3n del ARNm objetivo en el h\u00edgado. Posteriormente, el equipo de Yokota uni\u00f3 fuerzas con investigadores de Ionis Pharmaceuticals para determinar si las HDO pod\u00edan cruzar la barrera hematoencef\u00e1lica y apuntar al ARNm en el sistema nervioso central.<\/p>\n En el nuevo estudio, el equipo de investigaci\u00f3n demostr\u00f3 que una HDO dise\u00f1ada para apuntar a un ARN no codificante largo asociado a un tumor (Malat1<\/em>) logr\u00f3 un nivel m\u00e1s alto de eliminaci\u00f3n en el cerebro y la m\u00e9dula espinal cuando se etiquet\u00f3 con colesterol y se inyect\u00f3 por v\u00eda intravenosa que cuando se etiquet\u00f3 HDO con el l\u00edpido tocoferol y se inyect\u00f3 subcut\u00e1neamente. Tanto en ratas como en ratones, los efectos de la ca\u00edda estuvieron vinculados a la dosis de HDO y cuatro dosis administradas con una semana de diferencia fueron las m\u00e1s efectivas. Un oligonucle\u00f3tido monocatenario ligado al colesterol inyectado por v\u00eda intravenosa no elimin\u00f3 Malat1.<\/em><\/p>\n Los oligonucle\u00f3tidos d\u00faplex en realidad parecen administrarse mucho mejor que los oligonucle\u00f3tidos monocatenarios, coautor Frank Rigo, vicepresidente de gen\u00f3mica funcional y descubrimiento de f\u00e1rmacos en Ionis Pharmaceuticals, dice a The Scientist<\/em>. Los datos parecen sugerir que los oligos monocatenarios pueden quedar atrapados. . . y es posible que en realidad no cruce la vasculatura tan eficientemente como la doble hebra, explica.<\/p>\n Despu\u00e9s de sus resultados iniciales con Malat1<\/em>, los investigadores generaron HDO para tres genes cl\u00ednicamente relevantes: DMPK, <\/em>que, cuando muta, se relaciona con un tipo de distrofia muscular; prote\u00edna \u00e1cida fibrilar glial (Gfap<\/em>), que puede causar la enfermedad de Alexander; y super\u00f3xido dismutasa humana 1 (SOD1<\/em>), que, cuando se muta y se modifica en ratones, modela la esclerosis lateral amiotr\u00f3fica. Encontraron ca\u00eddas de entre un 20 y un 60 por ciento de ARNm de DMPK <\/em>, seg\u00fan el tejido del sistema nervioso central que analizaron. Los niveles de prote\u00edna DMPK se redujeron aproximadamente a la mitad tanto en el cerebro como en los m\u00fasculos de los ratones que recibieron HDO por v\u00eda intravenosa. Los objetivos de los otros dos HDO demostraron ca\u00eddas m\u00e1s modestas.<\/p>\n Los datos parecen s\u00f3lidos, escribe en un art\u00edculo Rudy Juliano, profesor em\u00e9rito de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte que no particip\u00f3 en el estudio. correo electr\u00f3nico a El cient\u00edfico<\/em>. Las preguntas abiertas, agrega, incluyen si la mayor parte del efecto observado en todo el cerebro realmente tuvo lugar en las neuronas y no en los tejidos de soporte, si las altas dosis que usaron los autores (50 miligramos de HDO por kilogramo de peso corporal) pueden ser t\u00f3xicas, y por qu\u00e9 esta simple la modificaci\u00f3n de la estructura del oligo puede superar la barrera hematoencef\u00e1lica extremadamente robusta que limita el acceso de mol\u00e9culas mucho m\u00e1s peque\u00f1as y mucho menos polares al cerebro.<\/p>\n Lo primero que me llam\u00f3 la atenci\u00f3n fue la enorme dosis que est\u00e1n usando . Cincuenta miligramos por kilogramo es muy alto, est\u00e1 de acuerdo David Male, bi\u00f3logo celular de la Universidad Abierta del Reino Unido que no particip\u00f3 en el trabajo. Es importante considerar la dosificaci\u00f3n para aplicaciones cl\u00ednicas, agrega. Es posible que desee eliminar la inflamaci\u00f3n en el cerebro en, por ejemplo, la esclerosis m\u00faltiple. Probablemente tendr\u00e1 que administrar dosis bastante considerables a largo plazo si solo est\u00e1 administrando un oligonucle\u00f3tido, que no se regenera de manera efectiva.<\/p>\n En el estudio, los autores reconocen las limitaciones del actual funciona, y Rigo dice que los planes de optimizaci\u00f3n ya est\u00e1n en marcha. Te\u00f3ricamente, le gustar\u00eda identificar c\u00f3mo esos l\u00edpidos ingresan al cerebro. \u00bfQu\u00e9 receptores y qu\u00e9 sistemas est\u00e1n utilizando? \u00e9l pide. Nos gustar\u00eda ampliar el trabajo y, si se utilizan uno o dos receptores, averiguar cu\u00e1les son y luego aprovecharlos de una manera m\u00e1s espec\u00edfica.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: ISTOCK.COM, UGREEN Administrar algo terap\u00e9utico al cerebro ha sido durante mucho tiempo un desaf\u00edo, en gran parte debido a la barrera hematoencef\u00e1lica, una capa de c\u00e9lulas que separa el vasos que suministran sangre al cerebro desde el propio cerebro. 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Ver Oligonucle\u00f3tidos Terap\u00e9uticos Cercanos a la Aprobaci\u00f3n<\/h3>\n