ARRIBA: ISTOCK.COM, ELENA FOMINA<\/p>\n
Desde los primeros d\u00edas de la pandemia, ha sido evidente que los pacientes responden de manera diferente al SARS-CoV -2 infecci\u00f3n, que va desde no tener ning\u00fan s\u00edntoma hasta necesitar hospitalizaci\u00f3n. Hasta el momento, al menos 4,7 millones de personas han muerto a causa de la COVID-19 en todo el mundo. <\/p>\n
Encontrar la explicaci\u00f3n de esta notable variabilidad ha sido un enfoque principal de la investigaci\u00f3n de COVID-19. La forma en que el sistema inmunitario responde a la infecci\u00f3n viral en funci\u00f3n de la edad, el sexo, la carga viral, la gen\u00e9tica y otras variables conocidas y desconocidas define en gran medida el curso de la enfermedad. Dos elementos han surgido como esenciales: reaccionar a tiempo y hacia los objetivos correctos. No controlar la infecci\u00f3n lo suficientemente temprano o confundirse con el enemigo puede costarle muy caro al cuerpo. <\/p>\n
Podemos pensar en COVID-19 como una enfermedad de dos pasos, dice el inmun\u00f3logo Darragh Duffy del Institut Pasteur en Par\u00eds. El primer paso es cuando el sistema inmunitario intenta responder al virus y all\u00ed, para m\u00ed, se trata de la respuesta del interfer\u00f3n, dice. Los interferones son prote\u00ednas que se unen a receptores de superficie espec\u00edficos en las c\u00e9lulas en peligro, advirti\u00e9ndoles sobre los invasores virales y organizando una v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n que evitar\u00e1 que los virus se multipliquen. <\/p>\n
La enfermedad pasa a la segunda etapa cuando los interferones no hacen su trabajo, lo que lleva al crecimiento y propagaci\u00f3n viral. Si no controlas la infecci\u00f3n viral, contin\u00faa Duffy, entonces obtienes la hiperinflamaci\u00f3n secundaria que se vuelve sist\u00e9mica, y ah\u00ed es donde entran en juego las comorbilidades. son especialmente vulnerables a una infecci\u00f3n por SARS-CoV-2. Utilizando hurones y l\u00edneas celulares humanas como modelos, un equipo observ\u00f3 en marzo de 2020 que el virus induc\u00eda niveles m\u00e1s bajos de interferones que los que suelen producir las infecciones respiratorias virales. En un estudio publicado en agosto de 2020, Duffy y otros informaron que entre 8 y 12 d\u00edas despu\u00e9s del inicio de los s\u00edntomas, las muestras de sangre de pacientes con COVID-19 grave o cr\u00edtico mostraron baja producci\u00f3n y actividad de un grupo espec\u00edfico de interferones conocido como tipo I. Muchos m\u00e1s estudios han seguido esos hallazgos iniciales, lo que confirma la relevancia de estas prote\u00ednas de se\u00f1alizaci\u00f3n para los resultados cl\u00ednicos. Gradualmente, los cient\u00edficos tambi\u00e9n est\u00e1n descubriendo por qu\u00e9 algunos pacientes no tienen suficientes para combatir la infecci\u00f3n de manera efectiva. <\/p>\n
Los factores de riesgo gen\u00e9ticos han aparecido como uno de los culpables de la producci\u00f3n y actividad deficientes del interfer\u00f3n, al menos para una fracci\u00f3n de los pacientes hospitalizados. Un equipo dirigido por Jean-Laurent Casanova, inmun\u00f3logo y genetista de la Universidad Rockefeller y la Universidad de Par\u00eds, secuenci\u00f3 los genomas completos o exomas de pacientes con neumon\u00eda COVID-19 potencialmente mortal y los compar\u00f3 con pacientes con SARS asintom\u00e1tico o leve. Infecciones por CoV-2, en busca de variantes gen\u00e9ticas raras que en estudios previos se hab\u00edan asociado con la respuesta inmune del interfer\u00f3n tipo I al virus de la influenza. Los investigadores encontraron que la cohorte con COVID-19 cr\u00edtico se enriqueci\u00f3 con estas variantes en comparaci\u00f3n con los controles. <\/p>\n
M\u00e1s recientemente, un equipo tambi\u00e9n dirigido por Casanova encontr\u00f3 versiones nocivas ligadas al cromosoma X de otro gen implicado en la producci\u00f3n de interfer\u00f3n tipo I en 16 de 1202 pacientes varones que desarrollaron neumon\u00eda cr\u00edtica por COVID-19 (15 de los cuales eran menores de 60 a\u00f1os). Por el contrario, ninguna de las cohortes del estudio de 331 pacientes masculinos infectados sin s\u00edntomas o con casos leves presentaba las variantes. <\/p>\n
Casanova y sus colegas han demostrado adem\u00e1s que la actividad del interfer\u00f3n puede ser atenuada por los propios anticuerpos del cuerpo. En una cohorte de 3.595 pacientes con COVID-19 cr\u00edtico, el 13,6 por ciento llevaba autoanticuerpos contra los interferones tipo I llamados -2 o – en la sangre. Entre los pacientes cr\u00edticos mayores de 80 a\u00f1os, el porcentaje aument\u00f3 al 21 por ciento, ya que estos autoanticuerpos particulares se vuelven m\u00e1s frecuentes con la edad. Solo el 1 por ciento de los pacientes con s\u00edntomas leves o sin s\u00edntomas los portaba. Luego, el equipo analiz\u00f3 una cohorte de 10.778 personas no infectadas y descubri\u00f3 que el 2,3 por ciento de ellos portaban estos autoanticuerpos para los mayores de 80 a\u00f1os, el porcentaje aument\u00f3 a 6,3. Junto con otros estudios, estos hallazgos sugieren que los autoanticuerpos dirigidos contra los interferones -2 y – son anteriores a la infecci\u00f3n, aumentan con la edad y pueden ser m\u00e1s comunes en hombres que en mujeres. <\/p>\n
Juntos, estos hallazgos sugieren que el mecanismo general de la enfermedad es una interrupci\u00f3n de la inmunidad del interfer\u00f3n tipo I, dice Casanova: ya sea gen\u00e9tico o autoinmune, el punto final es una insuficiencia de interfer\u00f3n tipo I. <\/strong><\/p>\n Sin embargo, los interferones solo parecen desempe\u00f1ar un papel positivo en la respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2 al principio del curso de la infecci\u00f3n. Cuando se trata de la respuesta del interfer\u00f3n, el tiempo es cr\u00edtico, dice Duffy. Podr\u00eda ser perjudicial m\u00e1s adelante, ya que podr\u00eda estar inhibiendo parte de la respuesta inmunitaria adaptativa [o] podr\u00eda estar provocando cierta inflamaci\u00f3n, dice. De acuerdo con esto, la administraci\u00f3n de interfer\u00f3n a pacientes hospitalizados en un ensayo cl\u00ednico dirigido por el Consorcio de Ensayos Solidarios de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud no redujo la mortalidad.<\/p>\n Cuando se trata de la respuesta del interfer\u00f3n, el momento es fundamental.<\/p>\n<\/blockquote>\n Los interferones no son los \u00fanicos componentes inmunitarios que tienen efectos dependientes del tiempo en los pacientes. Un estudio reciente dirigido por Akiko Iwasaki, inmun\u00f3logo de la Universidad de Yale, midi\u00f3 los anticuerpos contra la prote\u00edna de punta del SARS-CoV-2 en la sangre de 229 pacientes en diferentes etapas de la infecci\u00f3n viral y descubri\u00f3 que hay una ventana cr\u00edtica en la que estos anticuerpos tienen a desarrollar para un buen resultado cl\u00ednico. Si los anticuerpos antipico se induc\u00edan m\u00e1s de 14 d\u00edas despu\u00e9s de la aparici\u00f3n de los s\u00edntomas, ya no eran protectores: los pacientes que eventualmente morir\u00edan a causa de la enfermedad, por ejemplo, alcanzaron concentraciones de anticuerpos antipico m\u00e1s altas en etapas posteriores de la enfermedad que los pacientes que sobrevivieron. \/p><\/p>\n La incapacidad de montar [una] secuencia adecuada de eventos probablemente provoque este tipo de retraso, dice Iwasaki. El sistema inmunitario de los pacientes con respuesta retardada finalmente desarrolla anticuerpos, pero en ese momento es demasiado tarde porque la infecci\u00f3n por el virus ya se ha propagado. En esos pacientes, ya no es el virus el que est\u00e1 causando la enfermedad, sino [m\u00e1s bien] la respuesta hiperinmune. . . y en ese punto, los anticuerpos pueden no ser funcionales o incluso relevantes. <\/p>\n Si el sistema inmunol\u00f3gico act\u00faa a tiempo es crucial, est\u00e1 respondiendo al objetivo correcto: el virus. El cuerpo, sin embargo, a veces se confunde con el adversario y termina lanzando una respuesta inmune hacia sus propias mol\u00e9culas y tejidos, fen\u00f3meno conocido como autoinmunidad. Si bien la evidencia sugiere que este problema es anterior al COVID-19 en el caso de los anticuerpos contra los interferones tipo I, en otros casos, el cuerpo parece atacarse a s\u00ed mismo como resultado de la infecci\u00f3n.<\/p>\n No es nada extra\u00f1o. tener una respuesta autoinmune despu\u00e9s de la infecci\u00f3n, dice Ana Rodr\u00edguez Fern\u00e1ndez, microbi\u00f3loga de la Escuela de Medicina Grossman de la NYU. Rodr\u00edguez ha estudiado las respuestas autoinmunes en la malaria durante varios a\u00f1os. Tambi\u00e9n se sabe que otras infecciones, como la tuberculosis y el SIDA, inducen una respuesta autoinmune paralela a la buena respuesta espec\u00edfica de ant\u00edgeno, dice.<\/p>\n Adem\u00e1s de los interferones, los autoanticuerpos pueden atacar a otros mol\u00e9culas asociadas con la propia respuesta inmune. Utilizando un enfoque de alto rendimiento, un equipo dirigido por Iwasaki y Aaron Ring de la Universidad de Yale analiz\u00f3 muestras de plasma de individuos sanos e infectados con SARS-CoV-2 en busca de autoanticuerpos contra una biblioteca de 2770 prote\u00ednas humanas extracelulares. Detectaron una mayor cantidad de reactividades contra estos ant\u00edgenos en pacientes con COVID-19 en comparaci\u00f3n con personas no infectadas, y muchos de los objetivos eran prote\u00ednas relacionadas con el sistema inmunitario. <\/p>\n Por ejemplo, el equipo encontr\u00f3 autoanticuerpos dirigidos a los gl\u00f3bulos blancos, dice Iwasaki. Dichos anticuerpos podr\u00edan agotar las c\u00e9lulas B o las c\u00e9lulas T de los pacientes, que son necesarias para enfrentar el virus. En cierto modo, estos autoanticuerpos est\u00e1n provocando un estado de inmunodeficiencia, porque est\u00e1n atacando a las mismas c\u00e9lulas que se necesitan para combatir la infecci\u00f3n, dice. <\/p>\n Un estudio publicado el 14 de septiembre tambi\u00e9n encontr\u00f3 una amplia diversidad de ant\u00edgenos, incluidas dianas relacionadas con la respuesta inmune, como las citoquinas neutralizadas por autoanticuerpos en la sangre de individuos infectados con SARS-CoV-2. El equipo de investigaci\u00f3n descubri\u00f3 que alrededor de la mitad de una cohorte de 147 pacientes hospitalizados ten\u00eda autoanticuerpos contra uno o m\u00e1s de los ant\u00edgenos humanos analizados, mientras que esto era cierto para menos del 15 por ciento de los participantes sanos. <\/p>\n Si el sistema inmunol\u00f3gico act\u00faa a tiempo es crucial, tambi\u00e9n lo es responder al objetivo correcto: el virus.<\/p>\n<\/blockquote>\n Un subconjunto de los autoanticuerpos observados en pacientes con COVID-19 parec\u00eda ser desencadenada por la infecci\u00f3n. Estos autoanticuerpos no estaban presentes el d\u00eda que los pacientes llegaron al hospital, explica Paul Utz, inmun\u00f3logo de la Universidad de Stanford que dirigi\u00f3 el estudio, pero se detectaron una semana o m\u00e1s despu\u00e9s, lo que sugiere que el virus estaba activando directamente el sistema inmunitario para producir [them]. <\/p>\n Entre los autoanticuerpos detectados por Utz y sus colegas hab\u00eda algunos que a menudo se encuentran en enfermedades raras del tejido conectivo como la esclerosis sist\u00e9mica, el lupus eritematoso sist\u00e9mico y la miositis. Estudios previos han sugerido que una vez diagnosticados con estas enfermedades raras, los pacientes pr\u00e1cticamente tienen [los autoanticuerpos] para siempre, dice Utz. Pero no est\u00e1 claro si eso tambi\u00e9n es cierto para los pacientes con COVID-19. Si estos autoanticuerpos se mantienen, dice, eso sugerir\u00eda que los pacientes que comienzan a producirlos corren el riesgo de desarrollar la enfermedad autoinmune asociada, o que estas prote\u00ednas podr\u00edan estar desempe\u00f1ando un papel en la larga duraci\u00f3n de la COVID.<\/p>\n Rodr\u00edguez y sus colegas encontraron de manera similar en un estudio reciente que los autoanticuerpos espec\u00edficamente, aquellos contra el ADN del hu\u00e9sped libre de c\u00e9lulas y la mol\u00e9cula grasa fosfatidilserina est\u00e1n asociados con infecciones graves por COVID-19. Rodr\u00edguez hab\u00eda descubierto previamente que la fosfatidilserina es el objetivo de los autoanticuerpos en la malaria, y otro equipo de investigaci\u00f3n de la Universidad de Michigan tambi\u00e9n detect\u00f3 esos autoanticuerpos en pacientes hospitalizados con COVID-19. El equipo de Rodr\u00edguez encontr\u00f3 que dentro de una cohorte de 155 sujetos infectados con SARS-CoV-2 hospitalizados con diferentes grados de gravedad de la enfermedad, 14 dieron positivo para autoanticuerpos contra la fosfatidilserina y siete para autoanticuerpos contra el ADN. Todos menos uno de los pacientes de cada grupo desarrollaron COVID-19 grave. Seg\u00fan Rodr\u00edguez, la detecci\u00f3n temprana de estos autoanticuerpos podr\u00eda ayudar a predecir qu\u00e9 pacientes podr\u00edan enfermarse gravemente y, por lo tanto, alertar a los proveedores de atenci\u00f3n m\u00e9dica para que les brinden atenci\u00f3n especial. <\/p>\n En un correo electr\u00f3nico a The Scientist <\/em>, Utz escribe que el peque\u00f1o n\u00famero de pacientes con anticuerpos anti-ADN le hace dudar si esto podr\u00eda definirse como un factor de riesgo de COVID-19 grave. Pero, en general, dice que los resultados de Rodr\u00edguez son interesantes y respaldan la importancia de estudiar los autoanticuerpos en la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2.<\/p>\n Si el virus puede inducir al sistema inmunitario a desarrollar autoanticuerpos, \u00bfpodr\u00eda la vacuna contra hace lo mismo? Junto con sus colegas, Utz explor\u00f3 esta pregunta y sus hallazgos son tranquilizadores. No vemos ning\u00fan autoanticuerpo nuevo ni ning\u00fan empeoramiento de los autoanticuerpos si los pacientes los tienen despu\u00e9s de la vacunaci\u00f3n, pero s\u00ed lo vemos con la infecci\u00f3n, dice Utz. Estos resultados confirman la importancia y la seguridad de vacunarse, en lugar de correr el riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmune m\u00e1s adelante, agrega. <\/p>\n La mayor\u00eda de los estudios sobre la respuesta inmunitaria humana al SARS-CoV- 2 hasta la fecha se han basado en muestras de sangre. Pero es posible que lo que sucede all\u00ed no siempre refleje lo que sucede en otros compartimentos del cuerpo. La mucosa nasal, por ejemplo, es el primer sitio que entra en contacto con el virus, por lo que los detalles sobre c\u00f3mo funciona la respuesta inmune all\u00ed podr\u00edan dar una idea del curso final de la enfermedad. <\/p>\n El sitio de la mucosa a menudo se pasa por alto en comparaci\u00f3n con la sangre, dice Darragh Duffy del Institut Pasteur. En colaboraci\u00f3n con colegas, analiz\u00f3 recientemente anticuerpos, citocinas y carga viral tanto en muestras de plasma como en hisopos nasofar\u00edngeos de 42 pacientes con COVID-19 entre 8 y 12 d\u00edas despu\u00e9s de los primeros s\u00edntomas. El equipo descubri\u00f3 que la respuesta inmunitaria local en la mucosa nasal a menudo era distinta de la de la sangre del mismo paciente, lo que sugiere que la respuesta inmunitaria podr\u00eda regularse de manera diferente all\u00ed. Una advertencia, dice Duffy, es que solo observaron un punto de tiempo, por lo que obtener muestras durante el curso de la enfermedad podr\u00eda ofrecer una mejor imagen de esta regulaci\u00f3n inmunol\u00f3gica. <\/p>\n Sorprendentemente, Duffy y sus colegas encontraron que la composici\u00f3n del microbioma nasal de los pacientes en el momento en que se tomaron muestras se correlacion\u00f3 con la expresi\u00f3n de citoquinas locales y sist\u00e9micas. Por ejemplo, la presencia de g\u00e9neros bacterianos pat\u00f3genos oportunistas se correlacion\u00f3 con una expresi\u00f3n elevada de citocinas inflamatorias asociadas con la gravedad de la enfermedad, mientras que los comensales beneficiosos se correlacionaron con el perfil de citocinas de una buena respuesta inmunitaria, por ejemplo, altos niveles de interferones. En general, aquellos pacientes con COVID-19 grave o cr\u00edtico ten\u00edan menos diversidad microbiana y m\u00e1s patobiontes en su mucosa. Sin embargo, no est\u00e1 claro si esta composici\u00f3n microbiana diferente ya estaba presente antes de la infecci\u00f3n o si fue una consecuencia de ella. Sospecho que probablemente sea una combinaci\u00f3n de ambos, dice Duffy, ya que existe mucha variabilidad en el perfil microbiano de sujetos sanos. <\/p>\n Otros estudios que han ampliado la respuesta inmune de las mucosas revelan correlaciones con lo observado en sangre. Por ejemplo, un estudio encontr\u00f3 niveles bajos de interferones nasales en un subconjunto de pacientes infectados cr\u00edticamente enfermos que tambi\u00e9n dieron positivo para autoanticuerpos contra los interferones tipo I en la sangre y la mucosa nasofar\u00edngea. Esto sugiere que los autoanticuerpos podr\u00edan afectar la inmunidad no solo a nivel sist\u00e9mico, sino tambi\u00e9n a nivel de la mucosa local.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: ISTOCK.COM, ELENA FOMINA Desde los primeros d\u00edas de la pandemia, ha sido evidente que los pacientes responden de manera diferente al SARS-CoV -2 infecci\u00f3n, que va desde no tener ning\u00fan s\u00edntoma hasta necesitar hospitalizaci\u00f3n. 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