ARRIBA: Una retina afectada por degeneraci\u00f3n macular relacionada con la edadJAYAKRISHNA AMBATI, UNIVERSIDAD DE VIRGINIA<\/p>\n
En 2011, la oftalm\u00f3loga Jayakrishna Ambati de la Universidad de Virginia y sus colegas hicieron una observaci\u00f3n curiosa: en las capas retinales pigmentadas de muestras de ojos humanos afectados por una forma avanzada de degeneraci\u00f3n macular relacionada con la edad (AMD), descubrieron altas concentraciones de transcripciones de Alu<\/em>. Alu<\/em> es una clase de elementos transponibles, bits de ADN que saltan alrededor del genoma a trav\u00e9s de un mecanismo de copiar y pegar que ocurre en el n\u00facleo. Otros estudios realizados por el equipo sugirieron que el ARN Alu<\/em> de alguna manera estaba causando inflamaci\u00f3n y muerte celular, pero era un misterio c\u00f3mo. <\/p>\n A principios de este a\u00f1o, el equipo de Ambatis descubri\u00f3 una pista importante. Sorprendentemente, en c\u00e9lulas de epitelio pigmentado de retina humana cultivadas, encontraron que las copias de ADN de Alu <\/em> pueden ocurrir en la citoplasmina celular en forma de ADN complementario (ADNc) hecho de ARN mensajero. De hecho, esa fue la primera evidencia de que las c\u00e9lulas humanas son incluso capaces de sintetizar ADN en el citoplasma. Y fue el ADNc citoplasm\u00e1tico Alu<\/em> el culpable de la muerte de las c\u00e9lulas de la retina, sugirieron sus resultados. <\/p>\n Ahora, en un nuevo informe publicado hoy (29 de septiembre) en Science Advances<\/em>, Ambati y un equipo internacional de colaboradores confirma que Alu<\/em> cDNA est\u00e1 presente en muestras de ojos de personas con atrofia geogr\u00e1fica, una forma avanzada de AMD. Tambi\u00e9n precisan un mecanismo novedoso a trav\u00e9s del cual el ADN citoplasm\u00e1tico desencadena una reacci\u00f3n inmunitaria que provoca la muerte celular: en esencia, imita una infecci\u00f3n. Los hallazgos arrojan luz sobre nuevas estrategias terap\u00e9uticas para la atrofia geogr\u00e1fica, para la cual no existe un tratamiento probado. <\/p>\n Este es un mecanismo realmente genial, y necesita . . . comprender [el] mecanismo para dise\u00f1ar terapias apropiadas, comenta Margaret DeAngelis, bi\u00f3loga molecular y genetista de la Universidad de Buffalo que no particip\u00f3 en el estudio. Sin embargo, [como] con cualquier cosa, necesita validaci\u00f3n y replicaci\u00f3n para que sea traslacional. <\/p>\n Es una fortaleza de la investigaci\u00f3n, agrega, que incluy\u00f3 el an\u00e1lisis de muestras de tejido humano real. En el epitelio pigmentado de la retina de muestras oculares de 20 personas fallecidas que ten\u00edan atrofia geogr\u00e1fica, Ambati y sus colegas detectaron altas concentraciones de ADNc de Alu<\/em>, que solo se detect\u00f3 d\u00e9bilmente en unas 20 muestras de personas sin enfermedad ocular. A\u00fan m\u00e1s sorprendente, dice Ambati, fue la distribuci\u00f3n del ADNc en la retina. La atrofia geogr\u00e1fica se caracteriza por una expansi\u00f3n gradual, similar a una ameba, de una lesi\u00f3n que generalmente comienza en la periferia de la retina y eventualmente consume la m\u00e1cula, el parche central de la retina que es esencial para la visi\u00f3n central. Los ADNc de Alu<\/em> se encontraron exactamente en el borde de crecimiento m\u00e1s activo de las lesiones. . . brindando una ventana real de informaci\u00f3n sobre c\u00f3mo se est\u00e1 expandiendo esto, dice Ambati, quien junto con varios coautores figura como inventor en m\u00faltiples patentes relacionadas con la investigaci\u00f3n. \u00c9l y otro coautor tambi\u00e9n recibieron honorarios por consultor\u00eda de varias compa\u00f1\u00edas farmac\u00e9uticas, y el otro coautor recibi\u00f3 fondos para investigaci\u00f3n de una compa\u00f1\u00eda de tecnolog\u00eda m\u00e9dica. <\/p>\n Su equipo llev\u00f3 a cabo diferentes experimentos para investigar el mecanismo por el cual el cDNA de Alu<\/em> se acumula en tal abundancia y podr\u00eda conducir a la muerte celular. El efecto t\u00f3xico de las mol\u00e9culas parec\u00eda depender de la presencia de ARN Alu<\/em> y de la fuerte actividad de LINE 1 (L1), otro grupo de elementos transponibles que codifica una transcriptasa inversa que convierte el ARN como Alu<\/em> en ADN. Los cient\u00edficos establecieron esto, en parte, a trav\u00e9s de experimentos con la rata arrocera norteamericana Oryzomys palustris<\/em>, una especie cuyo genoma carece de copias funcionales de L1. Las ratas eran resistentes a los efectos degenerativos de la inyecci\u00f3n de ARN Alu<\/em> en sus ojos, dice Ambati. Pones un bote lleno de estas cosas all\u00ed, simplemente se r\u00eden de eso. No le sucede nada a su retina.<\/p>\n En pruebas con ratones de laboratorio normales dise\u00f1ados para carecer de diferentes sensores de ADN, el equipo descubri\u00f3 que otro componente necesario para la toxicidad del ADNc de Alu<\/em> es el sensor de ADN. guanosina c\u00edclica 3,5-monofosfatoadenosina 3,5-monofosfato (cGAMP) sintasa (cGAS), una campana de alarma celular que se activa en respuesta a se\u00f1ales como el ADN potencialmente pat\u00f3geno en el citoplasma celular. Varios experimentos posteriores, junto con los datos del trabajo previo de los grupos, apuntaron a una cascada en la que la activaci\u00f3n del ADNc Alu<\/em> de cGAS interrumpe la membrana mitocondrial, provocando que el ADN mitocondrial se derrame en el citoplasma. La presencia de dos poblaciones de ADN en el citoplasma vuelve a activar cGAS, que a su vez desencadena el inflamasoma NLRP3, un sensor innato del sistema inmunitario que desencadena una potente respuesta inflamatoria, provocando la muerte celular. <\/p>\n Este mecanismo relativamente sencillo es al menos para nosotros . . . una forma muy hermosa en la que esto est\u00e1 sucediendo, tan horrible como es, dice Ambati. En cuanto a c\u00f3mo aumenta la concentraci\u00f3n de ARN de Alu<\/em> para empezar, eso podr\u00eda deberse a la disminuci\u00f3n relacionada con la edad de una enzima reguladora clave llamada DICER en el epitelio pigmentado de la retina, agrega.<\/p <\/p>\n Las c\u00e9lulas del epitelio pigmentario de la retina no se regeneran. Cuando mueren, las c\u00e9lulas fotorreceptoras que soportan tambi\u00e9n mueren, por lo que pierdes la visi\u00f3n, dice Alfred Lewin, genetista molecular de la Universidad de Florida que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n. Lo novedoso de este [estudio] es que es la primera vez que encuentran copias de ADN de Alu<\/em> RNA en ojos donados por pacientes, agrega. Es te\u00f3ricamente concebible que las c\u00e9lulas en las muestras humanas fueran simplemente senescentes, habiendo alcanzado un estado permanente de detenci\u00f3n del ciclo de crecimiento en el que se sabe que el ADN nuclear se filtra hacia el citoplasma. Pero sus experimentos en ratas [de arroz] muestran que la presencia de este ADN depende de la presencia del ARN y de la transcripci\u00f3n inversa, se\u00f1ala Lewin. Sus argumentos son bastante s\u00f3lidos. <\/p>\n Existen varias hip\u00f3tesis en el campo de la DMAE sobre qu\u00e9 impulsa la degeneraci\u00f3n del tejido retiniano, lo que implica estr\u00e9s oxidativo, por ejemplo, o dep\u00f3sitos de l\u00edpidos que bloquean el flujo de nutrientes hacia la retina. Aunque Lewin dice que durante mucho tiempo pens\u00f3 que el estr\u00e9s oxidativo es probablemente el mecanismo impulsor, los nuevos datos presentan un caso convincente de que la inflamaci\u00f3n impulsada por Alu<\/em> cDNA podr\u00eda desempe\u00f1ar un papel importante en las personas con AMD, dice. No puedo discutir con los datos, comenta. Creo que fue muy detallado, fue muy convincente.<\/p>\n El hecho de que los elementos gen\u00e9ticos Alu<\/em> puedan ser la base del mecanismo impulsor de la AMD es interesante y novedoso, dice DeAngelis, agregando, no creo que sea un mecanismo de enfermedad. AMD es una enfermedad compleja, con m\u00faltiples genes, v\u00edas y factores ambientales involucrados. Adem\u00e1s, el estudio solo examin\u00f3 la atrofia geogr\u00e1fica, que algunos consideran la etapa tard\u00eda de la forma seca de AMD, caracterizada por un secado y adelgazamiento de la m\u00e1cula. Esa forma es distinta de la AMD h\u00fameda, en la cual la sangre y otros fluidos se filtran hacia la m\u00e1cula. Pero todav\u00eda no hay un consenso claro entre los expertos sobre cu\u00e1ntas etapas y tipos existen de AMD, se\u00f1ala. No sabemos si es una enfermedad progresiva que comienza desde etapas muy tempranas. . . o si se trata de [m\u00faltiples] enfermedades diferentes, agrega DeAngelis.<\/p>\n Para Ambati, solo hay una cosa buena sobre la DMRE: ocurre durante muchos a\u00f1os y tiende a comenzar en la periferia de la visi\u00f3n antes de avanza hacia el centro. Eso les da a los m\u00e9dicos una ventana de alrededor de 24 a 30 meses para detener la progresi\u00f3n de la enfermedad y prevenir la ceguera, dice Ambati, quien es cofundador de la compa\u00f1\u00eda Inflammasome Therapeutics, que desarrolla tratamientos para AMD y otras condiciones degenerativas. <\/p>\n En el nuevo estudio, \u00e9l y sus colegas tambi\u00e9n encontraron que el f\u00e1rmaco contra el VIH lamivudina, que parec\u00eda bloquear la transcriptasa inversa L1, as\u00ed como la se\u00f1alizaci\u00f3n del inflamasoma, proteg\u00eda a los ratones contra los efectos de inyectar ADNc de Alu<\/em>. Y el tratamiento de ratones con kamuvudina, f\u00e1rmacos experimentales desarrollados por Ambati y sus colegas que solo inhiben la actividad del inflamasoma, tuvo el mismo efecto. Ambati dice que cree que las kamuvudinas son un mejor enfoque para tratar la DMRE, ya que tienen menos efectos secundarios que los tratamientos contra el VIH.<\/p>\n Con ese fin, \u00e9l y sus colegas est\u00e1n planeando ensayos cl\u00ednicos a principios de 2022 para probar las kamuvudinas en pacientes en las primeras fases de la atrofia geogr\u00e1fica, dice. Ya es hora de que tengamos algunos tratamientos para esta condici\u00f3n. Dios sabe que lo necesitamos. <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Una retina afectada por degeneraci\u00f3n macular relacionada con la edadJAYAKRISHNA AMBATI, UNIVERSIDAD DE VIRGINIA En 2011, la oftalm\u00f3loga Jayakrishna Ambati de la Universidad de Virginia y sus colegas hicieron una observaci\u00f3n curiosa: en las capas retinales pigmentadas de muestras de ojos humanos afectados por una forma avanzada de degeneraci\u00f3n macular relacionada con la edad … Continuar leyendo \u00abADN en citoplasma celular implicado en la ceguera relacionada con la edad\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-37468","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/37468","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=37468"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/37468\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=37468"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=37468"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=37468"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}Vea que las c\u00e9lulas humanas pueden sintetizar ADN en su citoplasma <\/h3>\n