ARRIBA: ISTOCK.COM, GILE68 <\/p>\n
Los inflamasomas son enormes complejos multiproteicos dentro de las c\u00e9lulas que provocan inflamaci\u00f3n cuando sienten peligro. Los inflamasomas tambi\u00e9n pueden hacer sonar la alarma cuando no hay pat\u00f3genos presentes, lo que contribuye a enfermedades como la esclerosis m\u00faltiple. Hay muchos tipos diferentes de inflamasomas, y los mecanismos detr\u00e1s de c\u00f3mo se forman algunos de ellos en las llamadas condiciones est\u00e9riles ha sido un misterio. <\/p>\n
En un nuevo art\u00edculo publicado el 3 de diciembre en Science Immunology <\/em>, Jayakrishna Ambati de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia y su equipo muestran que el ARN transcrito a partir de un tipo de elemento gen\u00e9tico m\u00f3vil llamado SINE hace que se forme el inflamasoma NLRC4 cuando no hay infecci\u00f3n y, por primera vez, revelan un receptor que detecta este ARN rebelde. La inhibici\u00f3n de la activaci\u00f3n del inflamasoma NLRC4 en un modelo animal de degeneraci\u00f3n macular atr\u00f3fica (DMAE) previno la degeneraci\u00f3n retiniana. <\/strong><\/p>\n Este trabajo podr\u00eda abrir m\u00e1s objetivos terap\u00e9uticos para tratar la DMAE seca porque ahora hay hay algunos jugadores m\u00e1s a los que se puede apuntar, dice Yvette Wooff, investigadora de AMD de la Universidad Nacional de Australia en Canberra, que no particip\u00f3 en el estudio. Pero el oftalm\u00f3logo e investigador de retina de la Facultad de Medicina de Harvard, Demetrios Vavvas, que tampoco particip\u00f3 en el estudio, advierte que, como cualquier estudio, ser\u00e1 necesario replicarlo y validarlo m\u00e1s a fondo por parte de un grupo independiente.<\/p>\n La investigaci\u00f3n sobre los inflamasomas ha aumentado en los \u00faltimos a\u00f1os, y los cient\u00edficos saben que para que se forme un inflamasoma y luego cause inflamaci\u00f3n, algo tiene que desencadenarlo. En el caso del inflamasoma NLRC4, durante una infecci\u00f3n, las prote\u00ednas bacterianas se unen a una prote\u00edna llamada NAIP, que recluta y une varias prote\u00ednas NLRC4, as\u00ed como otras prote\u00ednas llamadas ASC y pro-caspasa-1. Todos estos componentes juntos forman el inflamasoma NLRC4. Luego, la pro-caspasa-1 se escinde en caspasa-1, lo que provoca la formaci\u00f3n y liberaci\u00f3n de citoquinas inflamatorias IL-1 e IL-18. Terapias<\/h3>\n Pero los investigadores no sab\u00edan qu\u00e9 desencadena la formaci\u00f3n del inflamasoma NLRC4 cuando no hay fragmentos bacterianos para unirse a NAIP. El laboratorio de Ambatis se ha interesado en la interacci\u00f3n entre los inflamasomas y el ARN SINE (abreviatura de elemento nuclear intercalado corto), que proviene de elementos gen\u00e9ticos m\u00f3viles conocidos como retrotransposones. Estos SINE solo se transcriben en ARN durante momentos de estr\u00e9s celular, como una infecci\u00f3n o el envejecimiento. Investigaciones anteriores han encontrado que cuando demasiados ARN SINE se encuentran alrededor de la c\u00e9lula, pueden contribuir a enfermedades como el Alzheimer, el lupus eritematoso sist\u00e9mico, la DMRE, la esclerosis m\u00faltiple y la diabetes tipo 2. Los investigadores sab\u00edan que estos ARN SINE podr\u00edan inducir la actividad del inflamasoma, pero los intentos de identificar sensores de ARN citoplasm\u00e1tico que detecten el ARN SINE y desencadenen la formaci\u00f3n de inflamasomas en ausencia de una infecci\u00f3n hab\u00edan resultado en vano.<\/p>\n Ambati, cofundador de la empresa Inflammasome Therapeutics, que est\u00e1 desarrollando un compuesto que bloquea los inflamasomas NLRP3 y NLRC4; Shao-bin Wang, entonces postdoctorado en el laboratorio de Ambati; y sus colegas buscaron prote\u00ednas que interact\u00faen con los ARN SINE. Transfectaron c\u00e9lulas humanas con ARN SINE o un control y purificaron los complejos de ARN SINE que se formaron. Identificaron 12 prote\u00ednas mediante cromatograf\u00eda l\u00edquida-espectrometr\u00eda de masas, cinco de las cuales se sab\u00eda que eran prote\u00ednas de uni\u00f3n al ARN. Luego, atacaron cada uno con siRNA para ver si sacarlos de servicio amortiguar\u00eda la liberaci\u00f3n de se\u00f1ales inflamatorias conocidas como citocinas, y solo el siRNA dirigido a una prote\u00edna llamada DDX17 redujo la liberaci\u00f3n de la citocina IL-1 en las c\u00e9lulas transfectadas con SINE RNA. La inmunofluorescencia en c\u00e9lulas humanas mostr\u00f3 grupos de DDX17 y SINE RNA en el citoplasma. El equipo tambi\u00e9n descubri\u00f3 que cuando agotaron el DDX17 en las c\u00e9lulas, bloquearon la activaci\u00f3n de la caspasa-1 (que a su vez activa la IL-1) y la liberaci\u00f3n de IL-1 por parte de los ARN SINE. <\/p>\n Eso es lo sorprendente, que hay un sensor espec\u00edfico para esta cosa. Ciertamente podr\u00eda haber sido el caso de que no hab\u00eda un sensor molecular que solo estaba causando cambios estructurales o cambios f\u00edsicos o cambios en el flujo de iones que resultaron en el ensamblaje de este inflamasoma, dice Ambati.<\/p>\n Los investigadores tambi\u00e9n determinaron que este tipo de inflamasoma NLRC4 que se forma en condiciones no infecciosas tambi\u00e9n incluye NLRP3, una prote\u00edna generalmente asociada con su propio inflamasoma ep\u00f3nimo. Tanto las prote\u00ednas NLRC4 como las NLRP3 son necesarias para formar un inflamasoma NLRC4 activo cuando los ARN SINE desencadenan el complejo. Pero curiosamente, NLRC4 no necesita a su socio normal, NAIP. Adem\u00e1s, los investigadores encontraron que cuando DDX17 no estaba disponible, hab\u00eda menos interacci\u00f3n entre las prote\u00ednas NLRC4 y NLRP3 en las c\u00e9lulas transfectadas con ARN SINE. Fue realmente una sorpresa que tuvieras este doble inflamasoma que se estaba formando, dice Ambati.<\/p>\n El equipo tambi\u00e9n examin\u00f3 este sistema en modelos de enfermedades. En los gl\u00f3bulos blancos aislados de personas con lupus activo, los cient\u00edficos encontraron un aumento en los ARN SINE, el ARNm y la prote\u00edna DDX17 y la caspasa-1 activada en comparaci\u00f3n con los controles sanos. Utilizando la hibridaci\u00f3n in situ con fluorescencia y el ensayo de ligadura de proximidad, tambi\u00e9n vieron DDX17 citos\u00f3lico colocalizado con los ARN SINE en estas c\u00e9lulas. Cuando se dirigieron a DDX17, NLRP3 o NLRC4 con siRNA, los niveles de la citoquina IL-18 cayeron (la IL-1 era indetectable en la mayor\u00eda de las muestras). <\/p>\n En experimentos posteriores, los investigadores crearon un modelo de rat\u00f3n de AMD mediante la inyecci\u00f3n de ARN SINE debajo de la retina, lo que provoc\u00f3 la degeneraci\u00f3n del epitelio pigmentado de la retina (RPE), un sello distintivo de AMD en ratones de tipo salvaje, pero no en aquellos dise\u00f1ados para carecer de NLRC4. Derribar DDX17 bloque\u00f3 la degeneraci\u00f3n del RPE en ratones tratados con SINE RNA.<\/p>\n Si bien dice que los hallazgos son interesantes, Vavvas agrega que la posible implicaci\u00f3n para enfermedades como la degeneraci\u00f3n macular es limitada, como todos los estudios son limitados. de la naturaleza imperfecta de los modelos animales que tenemos. Se\u00f1ala, por ejemplo, que los ratones no tienen m\u00e1culas, la parte central de la retina responsable de la visi\u00f3n n\u00edtida y la ubicaci\u00f3n de AMD. Agrega que otra posible conclusi\u00f3n del estudio es que la prote\u00edna quinasa C delta tambi\u00e9n podr\u00eda ser un objetivo para este tipo de enfermedad. En este art\u00edculo, los investigadores muestran que la prote\u00edna quinasa C delta es necesaria para ayudar a formar el inflamasoma NLRC4. <\/strong><\/p>\n Sin embargo, aparte del posible impacto terap\u00e9utico de los hallazgos, dice Ambati, Ahora que sabemos qu\u00e9 es el sensor, al menos un sensor de retrotransposones SINE, eso abre una nueva intersecci\u00f3n entre la biolog\u00eda del ARN y la inmunolog\u00eda.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: ISTOCK.COM, GILE68 Los inflamasomas son enormes complejos multiproteicos dentro de las c\u00e9lulas que provocan inflamaci\u00f3n cuando sienten peligro. 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