ARRIBA: ISTOCK.COM, PIRANKA <\/p>\n
En el tratamiento contra el c\u00e1ncer de vanguardia conocido como terapia de c\u00e9lulas CAR T, algunas de las c\u00e9lulas inmunitarias de los pacientes se eliminan y dise\u00f1ado para expresar un receptor CAR sint\u00e9tico que permite que las c\u00e9lulas se adhieran a las c\u00e9lulas cancerosas y las destruyan. Con un nuevo m\u00e9todo desarrollado en ratones, las c\u00e9lulas T con CAR ahora se pueden producir in vivo, sin eliminar ni volver a transfundir las c\u00e9lulas, y luego se pueden usar para tratar una afecci\u00f3n muy diferente. En los ratones, las c\u00e9lulas CAR T se dirigieron a las c\u00e9lulas de curaci\u00f3n de heridas llamadas fibroblastos y, por lo tanto, redujeron la formaci\u00f3n de tejido cicatricial en el coraz\u00f3n. Los resultados se informan hoy (6 de enero) en Science<\/em>.<\/p>\n La capacidad de generar c\u00e9lulas CAR T in vivo ahora hace que cada centro en los Estados Unidos pueda manejar una jeringa. un posible lugar de tratamiento, le dice a The Scientist<\/em> Jeffery Molkentin, bi\u00f3logo molecular del Cincinnati Childrens Hospital que no particip\u00f3 en el estudio. Si esto se usa para la terapia del c\u00e1ncer u otros tipos de enfermedades, ahora ya no necesita una instalaci\u00f3n de GMP de fabricaci\u00f3n celular, dice, refiri\u00e9ndose a los requisitos regulatorios involucrados en la fabricaci\u00f3n de tratamientos CAR T fuera del cuerpo.<\/p>\n Como corazones no puede regenerar las c\u00e9lulas perdidas, la formaci\u00f3n de cicatrices es fundamental despu\u00e9s de un ataque card\u00edaco u otra lesi\u00f3n card\u00edaca para mantener la estructura de los \u00f3rganos y su capacidad para bombear sangre. Sin embargo, las cicatrices endurecen el coraz\u00f3n y empeoran la funci\u00f3n card\u00edaca, y pueden provocar insuficiencia card\u00edaca. En un estudio anterior, Haig Aghajanian y Jonathan Epstein de la Universidad de Pensilvania dise\u00f1aron c\u00e9lulas CAR T fuera del cuerpo, de la manera tradicional, para atacar la prote\u00edna activadora de fibroblastos (FAP), un ant\u00edgeno de superficie en los fibroblastos activados. En ratones con lesi\u00f3n card\u00edaca, las c\u00e9lulas CAR T se dirigieron a los fibroblastos activados y redujeron la fibrosis card\u00edaca. Sin embargo, las c\u00e9lulas CAR T generadas ex vivo pueden persistir durante meses despu\u00e9s de transferirse a los pacientes. Los fibroblastos activados son necesarios para la cicatrizaci\u00f3n de heridas, por lo que si tiene c\u00e9lulas CAR T antifibroblastos persistentes, eso podr\u00eda convertirse en un riesgo en caso de futuras lesiones, dice Hamideh Parhiz, coautor del presente estudio y bi\u00f3logo molecular de la Universidad de Pensilvania. em>. <\/em><\/p>\n El presente estudio tuvo como objetivo producir c\u00e9lulas CAR T que solo son activas de forma transitoria, por lo que Aghajanian y Epstein se asociaron con Parhiz, que se especializa en la administraci\u00f3n dirigida de nanomedicina, y Penn Medicamentos Drew Weissman, coinventor de la tecnolog\u00eda de ARNm utilizada en las vacunas Pfizer\/BioNTech y Moderna COVID-19. El enfoque del equipo utiliza ARNm inyectado para hacer que las c\u00e9lulas T en ratones produzcan su propio CAR, o receptor de ant\u00edgeno quim\u00e9rico, que se dirige a la FAP en los fibroblastos. Al igual que las vacunas COVID-19 basadas en ARNm, el ARNm est\u00e1 encapsulado en nanopart\u00edculas lip\u00eddicas. Los investigadores dirigieron estas nanopart\u00edculas hacia las c\u00e9lulas T al decorar las part\u00edculas con anticuerpos contra CD5, un receptor expresado naturalmente por las c\u00e9lulas T. Las c\u00e9lulas T tomaron el ARNm y lo tradujeron para producir FAPCAR. Pero debido a que el ARNm es inestable, esta producci\u00f3n de CAR fue solo transitoria. Alrededor de 24 a 48 horas despu\u00e9s de la inyecci\u00f3n [de nanopart\u00edculas de l\u00edpidos], pudimos encontrar entre el 15 y el 22 por ciento de las c\u00e9lulas T positivas para FAPCAR en los ratones que recibieron el tratamiento. . . . Luego, disminuye gradualmente y una semana despu\u00e9s de la inyecci\u00f3n, no se ve ninguna expresi\u00f3n de FAPCAR, dice Parhiz.<\/p>\n Para probar qu\u00e9 tan bien funcionan las c\u00e9lulas CAR T generadas in vivo, los investigadores infundieron angiotensina II y fenilefrina para inducir presi\u00f3n arterial alta. Despu\u00e9s de esperar una semana a que se produjera la fibrosis, el equipo inyect\u00f3 a los ratones nanopart\u00edculas de l\u00edpidos que conten\u00edan el ARNm. Cuando se evalu\u00f3 a los ratones dos semanas despu\u00e9s, sus funciones card\u00edacas hab\u00edan mejorado en comparaci\u00f3n con los ratones de control en los que se indujo fibrosis card\u00edaca, pero que no fueron tratados con c\u00e9lulas CAR T, seg\u00fan lo evaluado por ecocardiograf\u00eda. Al observar el tejido card\u00edaco de los ratones, los investigadores encontraron que el tejido cicatricial en los ventr\u00edculos se redujo en algunos ratones tratados, hasta el punto en que eran indistinguibles de los controles sanos. Solo persisti\u00f3 el tejido cicatricial alrededor de los vasos sangu\u00edneos, ya que esta fibrosis es causada por fibroblastos que no expresan la FAP dirigida por las c\u00e9lulas T.<\/p>\n El uso de este enfoque para atacar y reprogramar las c\u00e9lulas inmunitarias representa una aplicaci\u00f3n innovadora. para la medicina cardiovascular y abre oportunidades emocionantes para el desarrollo de terapias novedosas, Ronald Vagnozzi y Timothy McKinsey, investigadores del coraz\u00f3n en el campus m\u00e9dico Anschutz de la Universidad de Colorado que no participaron en el estudio, escriben en un correo electr\u00f3nico conjunto a The Scientist.  ;<\/em><\/p>\n Molkentin agrega que este enfoque es innovador porque es una forma completamente nueva de pensar en una aplicaci\u00f3n terap\u00e9utica, redirigiendo la c\u00e9lula T para controlar otras c\u00e9lulas aberrantes. Obviamente, eso tiene mucho sentido en el c\u00e1ncer, pero eso es solo el comienzo de las cosas. Parhiz y sus coautores han fundado una empresa para desarrollar una plataforma para la reprogramaci\u00f3n de c\u00e9lulas inmunitarias, con el objetivo de desarrollar terapias listas para usar que, a diferencia de las terapias actuales con c\u00e9lulas CAR T, no tendr\u00edan que adaptarse a pacientes individuales. A la larga, Parhiz dice que el ARNm tambi\u00e9n se puede usar para reprogramar otros tipos de c\u00e9lulas para un espectro m\u00e1s amplio de aplicaciones. Por ejemplo, dice, el ARNm podr\u00eda tener como objetivo reprogramar las c\u00e9lulas endoteliales, lo que podr\u00eda usarse para tratar lesiones como el s\u00edndrome de dificultad respiratoria aguda, una afecci\u00f3n pulmonar potencialmente mortal.<\/p>\n Cuando se trata de usar C\u00e9lulas CAR T para tratar enfermedades card\u00edacas, Molkentin advierte que no est\u00e1 claro en el contexto humano si el rat\u00f3n puede ense\u00f1arnos cu\u00e1les podr\u00edan ser las ramificaciones a largo plazo, incluidos los posibles efectos fuera del objetivo del CAR. Vagnozzi y McKinsey se\u00f1alan que en este estudio, la terapia con c\u00e9lulas CAR T se aplic\u00f3 en una etapa temprana del proceso de la enfermedad. Ser\u00e1 importante ver si este enfoque se puede utilizar para tratar corazones con cicatrices estables graves u otras formas de enfermedad card\u00edaca en las que la fibrosis puede persistir durante a\u00f1os antes del tratamiento, escriben. Una pregunta planteada, se\u00f1alan, es c\u00f3mo la eliminaci\u00f3n de fibroblastos del coraz\u00f3n altera el tejido cicatricial y la funci\u00f3n card\u00edaca, ya que los cambios sutiles en la matriz extracelular pueden tener un impacto importante en la contracci\u00f3n y relajaci\u00f3n del coraz\u00f3n. Por lo tanto, ser\u00edan valiosos estudios futuros para explorar c\u00f3mo la eliminaci\u00f3n CAR-T de fibroblastos afecta las propiedades biof\u00edsicas y bioqu\u00edmicas del tejido cicatricial card\u00edaco. <\/p>\n Sin embargo, Molkentin subraya que este enfoque sienta un precedente, lo que permite terapia temporal con c\u00e9lulas CAR. Esto todav\u00eda se comportar\u00eda como una droga, por un per\u00edodo de tiempo finito. Sus [efectos] no ser\u00edan irreversibles, pero podr\u00edan usarse varias veces.<\/p>\n Agrega, para m\u00ed, es innovador y creo que es el comienzo de una era completamente nueva, potencialmente, en c\u00f3mo tratamos las enfermedades humanas de forma m\u00e1s selectiva. <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: ISTOCK.COM, PIRANKA En el tratamiento contra el c\u00e1ncer de vanguardia conocido como terapia de c\u00e9lulas CAR T, algunas de las c\u00e9lulas inmunitarias de los pacientes se eliminan y dise\u00f1ado para expresar un receptor CAR sint\u00e9tico que permite que las c\u00e9lulas se adhieran a las c\u00e9lulas cancerosas y las destruyan. 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