ARRIBA: Microfotograf\u00eda de un cocultivo celular con una c\u00e9lula PAME de c\u00e1ncer prometast\u00e1sico (p\u00farpura) y una c\u00e9lula PIM migratoria inducida (verde) ARIEL RUIZ I ALTABA <\/p>\n
La mayor\u00eda de las c\u00e9lulas cancerosas que crecen dentro de un tumor se adhieren a \u00e9l mientras viven. Algunos, sin embargo, pueden cambiar su destino migrando a sitios distantes y colonizando otros \u00f3rganos, un proceso conocido como met\u00e1stasis. Dado que la mayor\u00eda de las muertes relacionadas con el c\u00e1ncer est\u00e1n asociadas con la met\u00e1stasis, es necesario comprender c\u00f3mo y por qu\u00e9 las c\u00e9lulas dentro de un tumor se embarcan en ese viaje. <\/h3>\n
Un estudio publicado el 8 de marzo en Cell Reports<\/em> sugiere que una experiencia cercana a la muerte puede inducir a las c\u00e9lulas cancerosas a iniciar met\u00e1stasis. Con base en una serie de experimentos con c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de colon humano, un equipo de la Universidad de Ginebra en Suiza informa que las c\u00e9lulas estresadas muestran una firma molecular asociada con el potencial metast\u00e1sico. Las c\u00e9lulas que exhiben este llamado estado prometast\u00e1sico tambi\u00e9n muestran una mayor motilidad y estimulan la migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales vecinas.<\/p>\n Para comprender c\u00f3mo surgen las c\u00e9lulas metast\u00e1sicas, Ariel Ruiz i Altaba y sus colegas primero intentaron identificar y caracterizar las c\u00e9lulas que estaban a punto de convertirse en metast\u00e1sicas pero que a\u00fan no hab\u00edan comenzado a migrar. Esta es una tarea desafiante, explica Ruiz i Altabaone, que puede evaluar el transcriptoma o probar el comportamiento metast\u00e1sico, pero no ambos.<\/p>\n Pero \u00e9l y sus colegas pudieron solucionar este problema gracias a una novela m\u00e9todo que informaron hace dos a\u00f1os denominado spiked-scRNAseq<\/em>. Primero crearon clones unicelulares a partir de una poblaci\u00f3n heterog\u00e9nea de c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de colon y probaron su comportamiento metast\u00e1sico in vitro e in vivo. Luego, las c\u00e9lulas marcadas gen\u00e9ticamente derivadas de estos clones se agregaron a la poblaci\u00f3n celular principal, que se someti\u00f3 a secuenciaci\u00f3n de ARN de una sola c\u00e9lula. C\u00e9lulas etiquetadas con diferentes comportamientos metast\u00e1sicos asignados a poblaciones celulares separadas dentro de este an\u00e1lisis. Esto permiti\u00f3 al equipo asociar firmas gen\u00e9ticas espec\u00edficas con poblaciones de c\u00e9lulas cancerosas que tienen un potencial metast\u00e1sico diferencial. <\/p>\n Con esas firmas, ahora podr\u00edamos preguntarnos c\u00f3mo se inducen [estas c\u00e9lulas prometast\u00e1sicas], dice, y ese es el base del nuevo trabajo. Usando las mismas l\u00edneas celulares de c\u00e1ncer de colon caracterizadas en ese trabajo anterior, que proven\u00edan de dos pacientes mujeres, el equipo ahora expuso las c\u00e9lulas a un agente que induce la apoptosis y luego, seis horas m\u00e1s tarde, a inhibidores apopt\u00f3ticos.<\/p>\n Lo que no mata te hace m\u00e1s fuerte y m\u00e1s agresivo, dice Gabriel Ichim, investigador de muerte celular en el Centro de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer de Lyon en Francia, que no particip\u00f3 en el estudio. De hecho, investigaciones anteriores muestran que las c\u00e9lulas cancerosas que sobreviven a etapas avanzadas de apoptosis tambi\u00e9n tienden a volverse m\u00e1s invasivas. Las c\u00e9lulas HeLa que se recuperan del estr\u00e9s apopt\u00f3tico, un proceso conocido como anastasis, pueden pasar de un fenotipo proliferativo a migratorio. En 2020, el equipo de Ichims demostr\u00f3 que las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de melanoma adquieren propiedades migratorias e invasivas cuando comienzan la apoptosis pero no la completan, ya sea en respuesta a la quimioterapia o a las prote\u00ednas proapopt\u00f3ticas.<\/p>\n Las c\u00e9lulas que sobrevivieron al estr\u00e9s qu\u00edmico en este nuevo estudio ten\u00edan la firma de un estado prometast\u00e1sico como lo defini\u00f3 previamente el equipo de Ruiz i Altabas, y mostraron altos niveles de estr\u00e9s endopl\u00e1smico y un mayor comportamiento migratorio. Las c\u00e9lulas tambi\u00e9n entraron en una reprogramaci\u00f3n metast\u00e1sica, que implica la expresi\u00f3n de genes asociados con la troncalidad, lo que les permite deshacerse de su estado anterior como parte del tumor primario y modificar su destino celular. Injertar las c\u00e9lulas estresadas en un modelo de rat\u00f3n tambi\u00e9n aument\u00f3 las posibilidades de met\u00e1stasis a distancia en comparaci\u00f3n con la inserci\u00f3n de c\u00e9lulas cancerosas que no hab\u00edan sido impulsadas para iniciar la apoptosis. <\/p>\n El equipo tambi\u00e9n descubri\u00f3 que las c\u00e9lulas cultivadas desarrollaron el mismo comportamiento metast\u00e1sico mejorado. cuando se exponen a medicamentos utilizados para tratar el c\u00e1ncer, ya sea junto con el bloqueo de la apoptosis o solos en dosis inferiores a las necesarias para matar a toda la poblaci\u00f3n. <\/p>\n El equipo denomin\u00f3 a estas c\u00e9lulas PAME, tanto por las c\u00e9lulas prometast\u00e1sicas post-apopt\u00f3ticas como por la frase Lets Go en griego. El t\u00e9rmino les queda bien. Las c\u00e9lulas PAME desencadenan tormentas de citocinas que estimulan a las c\u00e9lulas tumorales vecinas a comenzar a migrar, encontr\u00f3 el equipo. Estas c\u00e9lulas migratorias inducidas por PAME (PIM, por sus siglas en ingl\u00e9s) tambi\u00e9n muestran la firma prometast\u00e1sica y recrean las tormentas de citoquinas, pero no tienen el mismo nivel de reprogramaci\u00f3n metast\u00e1sica y de tallo, y no pueden hacer met\u00e1stasis sin la presencia de PAME. Al etiquetar c\u00e9lulas de ambos tipos y seguirlas mediante fotograf\u00edas de lapso de tiempo, los autores observaron que las c\u00e9lulas PAME y PIM se asocian antes de iniciar la migraci\u00f3n.<\/p>\n La ventaja de migrar juntas es que te llevas algo de su tumor primario, que es como transportar el microambiente tumoral al sitio metast\u00e1sico, explica Ichim. Las c\u00e9lulas PAME secretan citocinas que alimentan a las c\u00e9lulas PIM; es como llevarse la cocina y toda la comida para establecer una met\u00e1stasis exitosa, se\u00f1ala.<\/p>\n Varios factores como la quimioterapia, la hipoxia o la falta de nutrientes pueden hacer que las c\u00e9lulas tumorales al borde de la muerte. Seg\u00fan el nuevo estudio, aquellos que sobreviven a una experiencia cercana a la muerte se transforman en un estado con potencial metast\u00e1sico, las llamadas c\u00e9lulas PAME, que significa \u00abvamos\u00bb en griego (1). Una vez inducidas, las c\u00e9lulas PAME secretan citoquinas y otros factores (2) que incitan a las c\u00e9lulas tumorales vecinas a secretar citoquinas, lo que tambi\u00e9n influye en el microambiente tumoral (3). Las c\u00e9lulas PAME y PIM parecen asociarse antes de emprender el viaje hacia otros sitios del cuerpo humano (4).COMPOSITE FROM ISTOCK.COM, TTSZ, THE SCIENTIST<\/em> STAFF<\/p>\n Estos datos respaldan la idea de que dentro de un tumor, algunas c\u00e9lulas podr\u00edan ser mejores para migrar, ayudando a la propagaci\u00f3n de otras c\u00e9lulas que podr\u00edan ser mejores para sobrevivir y proliferar, escribe la bi\u00f3loga celular Denise Montell de la Universidad de California, Santa B\u00e1rbara, en un correo electr\u00f3nico a The Scientist<\/em>. Ella no particip\u00f3 en el trabajo, pero estudi\u00f3 c\u00f3mo las c\u00e9lulas que sobreviven a la apoptosis pueden complicar la respuesta a la quimioterapia. <\/p>\n Los nuevos hallazgos se unen a un cuerpo de trabajo de Montell, Ichim y otros que busca comprender con precisi\u00f3n por qu\u00e9 la quimioterapia se asocia con un mayor riesgo e incidencia de met\u00e1stasis. Otros tipos de c\u00e9lulas en el microambiente tumoral tambi\u00e9n desempe\u00f1an un papel en esta transici\u00f3n, explica Maja Oktay, investigadora del c\u00e1ncer en el Colegio de Medicina Albert Einstein que no particip\u00f3 en el nuevo estudio. Junto con sus colegas, recientemente inform\u00f3 que los macr\u00f3fagos pueden interactuar con las c\u00e9lulas tumorales para inducir fenotipos de diseminaci\u00f3n, tallo y latencia, todos asociados con el desarrollo de met\u00e1stasis. <\/p>\n Pero las experiencias cercanas a la muerte no son exclusivas del c\u00e1ncer. C\u00e9lulas tratadas con f\u00e1rmacos quimioterap\u00e9uticos. La muerte celular dentro de un tumor es com\u00fan. Si tomas un tumor grande y lo cortas, a menudo encuentras una gran parte del n\u00f3dulo central que est\u00e1 muerta, dice Ruiz i Altaba. Si bien el crecimiento celular tiene lugar principalmente en los bordes del tumor, donde hay ox\u00edgeno y nutrientes, explica que las c\u00e9lulas del centro pueden experimentar hipoxia y falta de nutrientes, lo que en ocasiones conduce a la muerte.<\/p>\n La posibilidad de que algunas c\u00e9lulas pueden escapar por poco de la muerte en tales escenarios aumenta las posibilidades de tener c\u00e9lulas que pueden volverse m\u00e1s agresivas y propensas a la met\u00e1stasis. Seg\u00fan todos los investigadores entrevistados para este art\u00edculo, este es un fen\u00f3meno que debe tenerse en cuenta al desarrollar terapias contra el c\u00e1ncer. <\/p>\n La mayor\u00eda de los quimioterap\u00e9uticos se han medido y probado cl\u00ednicamente y aprobado con una \u00fanica medida, que es la reducci\u00f3n del tumor primario, se\u00f1ala Ruiz i Altaba. Pero como sugieren sus hallazgos y los de otros, reducir el tama\u00f1o del tumor no es suficiente si algunas c\u00e9lulas comienzan a migrar como consecuencia de haber sobrevivido al tratamiento. Por ejemplo, las c\u00e9lulas PAME podr\u00edan ser un objetivo para evitar esto, dice. Ahora que creemos que sabemos qui\u00e9nes son, vamos a profundizar en . . . entenderlos y ver c\u00f3mo podemos atacarlos, ya sea con mol\u00e9culas peque\u00f1as o haci\u00e9ndolos apetecibles para las c\u00e9lulas T.<\/p>\n Ichim dice que podr\u00eda imaginar combinar la quimioterapia con anticuerpos que podr\u00edan bloquear citoquinas espec\u00edficas relevantes para el desarrollo de met\u00e1stasis. Concluye que el futuro del tratamiento del c\u00e1ncer no depender\u00e1 de f\u00e1rmacos \u00fanicos, sino de combinaciones inteligentes que deber\u00edan tener como objetivo prevenir la met\u00e1stasis. <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: Microfotograf\u00eda de un cocultivo celular con una c\u00e9lula PAME de c\u00e1ncer prometast\u00e1sico (p\u00farpura) y una c\u00e9lula PIM migratoria inducida (verde) ARIEL RUIZ I ALTABA La mayor\u00eda de las c\u00e9lulas cancerosas que crecen dentro de un tumor se adhieren a \u00e9l mientras viven. 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