ARRIBA: ISTOCK.COM, NEILLOCKHART <\/p>\n
Un creciente cuerpo de literatura cient\u00edfica muestra que el microbioma intestinal puede influir en el cerebro de innumerables formas. Ahora, una investigaci\u00f3n realizada en ratones revela que un metabolito liberado por las bacterias intestinales se une directamente a un gen en la microgl\u00eda distante y contribuye al deterioro cognitivo. El estudio, publicado el 1 de junio en Cell Host & Microbe<\/em> descubre que bloquear el metabolito isoamilamina con un oligonucle\u00f3tido revierte la p\u00e9rdida de memoria en los ratones.<\/p>\n Los autores brindan una elegante demostraci\u00f3n de los mecanismos por los cuales [el] eje microbioma-bacteri\u00f3fago-metabolito se desregula durante el envejecimiento, escribe Slavica Krantic, investigadora de neuroinflamaci\u00f3n en el Centro de Investigaci\u00f3n St. Antoines de la Universidad de la Sorbona en Par\u00eds, que no particip\u00f3 en el estudio, en un correo electr\u00f3nico a The Scientist<\/em>. Tal vez lo m\u00e1s emocionante es que este art\u00edculo trae una prueba de concepto para la terapia de disfunciones cognitivas basada en oligonucle\u00f3tidos. <\/p>\n El metabolito isoamilamina (IAA) es liberado en el intestino por bacterias de la familia Ruminococcaceae <\/em>. El estudio encuentra que estas bacterias, y por lo tanto IAA, se vuelven m\u00e1s frecuentes en los intestinos de humanos sanos y ratones a medida que envejecen. Los investigadores demostraron que agregar IAA a las c\u00e9lulas de microgl\u00eda aisladas de ratones j\u00f3venes y sanos promov\u00eda la producci\u00f3n de los llamados cuerpos apopt\u00f3ticos, lo que sugiere que la IAA desencadena la muerte celular.<\/p>\n Los investigadores inicialmente sintieron curiosidad por la IAA porque puede atravesar la barrera hematoencef\u00e1lica y su inducci\u00f3n en el intestino de ratones mayores se correlaciona con la expresi\u00f3n de un gen en el que estaban interesados llamado S100A8, <\/em>uno de varios genes que permiten que la microgl\u00eda detecte y responder a los cambios en los cerebros de los ratones que envejecen. El coautor del estudio, Huang-Ge Zhang, inmun\u00f3logo de la Universidad de Louisville, explica que el grupo se top\u00f3 con un obst\u00e1culo: etiquetar una mol\u00e9cula peque\u00f1a como IAA de la misma manera que lo har\u00edan con prote\u00ednas relativamente grandes probablemente interrumpir\u00eda su capacidad para interactuar con el ADN. Para ver si IAA interact\u00faa directamente con S100A8<\/em> y c\u00f3mo, los investigadores tuvieron que desarrollar una nueva t\u00e9cnica para detectar la interacci\u00f3n entre los metabolitos peque\u00f1os y el ADN, dice Zhang.<\/p>\n Los investigadores decidieron para explotar un efecto simple: una sola hebra de ADN viajar\u00e1 de manera diferente durante la electroforesis, un proceso que separa las mol\u00e9culas en funci\u00f3n del tama\u00f1o y la carga el\u00e9ctrica, cuando se une a un metabolito. Al buscar tales cambios de movilidad electrofor\u00e9tica, los investigadores pueden identificar qu\u00e9 tipo de producto metab\u00f3lico se une a su ADN, dice la t\u00e9cnica de Zhanga que los investigadores denominaron cambio de gel de cadena \u00fanica (SSGS). <\/p>\n Despu\u00e9s de incubar los genes promotores la regi\u00f3n y el metabolito juntos, los investigadores encontraron que IAA se une a la regi\u00f3n promotora de S100A8<\/em>.<\/em> Mirando m\u00e1s de cerca, Zhang y sus colegas encontraron que la estructura de horquilla de S100A8s se desenrolla cuando se une a IAA, lo que permite que el factor de transcripci\u00f3n p53 llegue al promotor e induzca la expresi\u00f3n del gen. h3><\/p>\n Para comprender qu\u00e9 significa funcionalmente esta interacci\u00f3n entre IAA y S100A8<\/em>, los investigadores alimentaron a ratones j\u00f3venes con IAA. Luego, sometieron a los ratones a tres ensayos conductuales y cognitivos. Los ratones j\u00f3venes que hab\u00edan sido alimentados con IAA se desempe\u00f1aron peor en las tareas, que inclu\u00edan navegar por laberintos y reconocer objetos, que los controles j\u00f3venes no tratados. Los autores del estudio sugieren que la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas microgliales puede afectar la funci\u00f3n posterior de las neuronas de manera directa o indirecta, ya que la IAA promovi\u00f3 la p\u00e9rdida neuronal y la muerte neuronal en los cerebros de los ratones j\u00f3venes. El neuropat\u00f3logo Thomas Blank de la Cl\u00ednica Universitaria de Freiburg en Alemania, que no particip\u00f3 en el estudio, escribe en un correo electr\u00f3nico a The Scientist <\/em>que la evidencia sugiere fuertemente que la IAA es un factor en el deterioro cognitivo.  ;<\/p>\n La identificaci\u00f3n de cambios relacionados con la edad en el microbioma intestinal en humanos, que causaron aumentos en un metabolito bacteriano, la isoamilamina, que podr\u00eda unirse directamente al ADN gen\u00f3mico en el cerebro de los ratones es realmente emocionante, Melanie Gareau , un investigador que trabaja en el eje microbiota-intestino-cerebro en la Universidad de California, Davis, que no particip\u00f3 en el estudio, escribe en un correo electr\u00f3nico a The Scientist<\/em>.<\/p>\n Finalmente, los investigadores probaron si el bloqueo de la interacci\u00f3n entre IAA y S100A8<\/em> podr\u00eda revertir los cambios cognitivos. Identificaron un oligonucle\u00f3tido, S100p1-G, que compite con IAA para unirse a la regi\u00f3n promotora de S100A8<\/em> e impide que el gen se active. Cuando los investigadores alimentaron con el oligonucle\u00f3tido a ratones envejecidos, descubrieron que mejoraba su rendimiento en tareas cognitivas, lo que, seg\u00fan los autores, es evidencia de una mejor memoria y aprendizaje espacial. La capacidad de demostrar defectos cognitivos luego de la suplementaci\u00f3n del metabolito bacteriano aislado y la restauraci\u00f3n del comportamiento en ratones al bloquearlo tambi\u00e9n es muy novedosa, escribe Gareau. Sin embargo, Blank advierte que aunque los niveles de S100A8<\/em> aumentan con la edad y pueden activar la autofagia y la apoptosis, se necesita m\u00e1s investigaci\u00f3n para confirmar esta hip\u00f3tesis y probar este m\u00e9todo de acci\u00f3n en la situaci\u00f3n actual.<\/p>\n La nueva tecnolog\u00eda SSGS es uno de los mayores desarrollos del art\u00edculo, dice Krantic, quien agrega que es claramente un gran paso hacia una nueva era en la investigaci\u00f3n de interacciones entre mol\u00e9culas peque\u00f1as y \u00e1cidos nucleicos. En el futuro, los investigadores esperan que esta tecnolog\u00eda se pueda aplicar a estudios no relacionados con el envejecimiento, como cualquier sujeto con metabolitos involucrados en la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n g\u00e9nica, dice Zhang.<\/p>\n El estudio tambi\u00e9n sugiere que las terapias basadas en oligonucle\u00f3tidos podr\u00eda aplicarse a los trastornos cognitivos y las enfermedades neurodegenerativas, escribe Krantic. Zhang sugiere que se puede usar un enfoque similar para identificar los oligos que pueden bloquear la inflamaci\u00f3n en diferentes tipos de c\u00e9lulas, ya que la inflamaci\u00f3n desempe\u00f1a un papel fundamental en diferentes tipos de enfermedades. <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: ISTOCK.COM, NEILLOCKHART Un creciente cuerpo de literatura cient\u00edfica muestra que el microbioma intestinal puede influir en el cerebro de innumerables formas. Ahora, una investigaci\u00f3n realizada en ratones revela que un metabolito liberado por las bacterias intestinales se une directamente a un gen en la microgl\u00eda distante y contribuye al deterioro cognitivo. 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