ARRIBA: ISTOCK.COM, DESIGN CELLS <\/p>\n
La idea de usar virus que infectan bacterias llamados bacteri\u00f3fagos para matar microbios espec\u00edficos implicados en enfermedades existe desde hace m\u00e1s de un siglo. Pero una barrera importante para el uso de terapias con fagos es que el microbioma est\u00e1 en constante evoluci\u00f3n y utiliza estrategias moleculares como CRISPR para evadir el ataque. La investigaci\u00f3n publicada hoy (4 de agosto) en Cell<\/em> pretende haber dado un paso hacia la superaci\u00f3n de ese obst\u00e1culo mediante el uso de un c\u00f3ctel de fagos que utilizan m\u00faltiples l\u00edneas de ataque contra la bacteria Klebsiella pneumonia <\/em> , evitando que desarrollen resistencia a la mezcla. Los investigadores detr\u00e1s del estudio informan que su mezcla de fagos trat\u00f3 con \u00e9xito los s\u00edntomas de las enfermedades inflamatorias del intestino (EII), como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn en ratones, y fue bien tolerada en las primeras pruebas en voluntarios humanos sanos.<\/p>\n Por primera vez, pudimos desarrollar una terapia de precisi\u00f3n que se enfocar\u00eda en un grupo de comensales dentro de este microbioma enorme y divergente sin afectar el ecosistema microbiano cr\u00edticamente importante que lo rodea, dice el coautor del estudio Eran Elinav, investigador de microbiomas en el Weizmann Institute of Science en Israel y el German Cancer Research Center.<\/p>\n Elinav y sus colegas primero realizaron la secuenciaci\u00f3n gen\u00f3mica para caracterizar las bacterias en los microbiomas de 537 personas con EII en cuatro pa\u00edses: Francia, Alemania, Israel, y los EE.UU. El an\u00e1lisis revel\u00f3 que Klebsiella pneumonia<\/em> era una de las bacterias m\u00e1s comunes en la cohorte, presente en casi el 40 por ciento de las personas en las cuatro regiones. Adem\u00e1s, esta especie de bacteria era m\u00e1s abundante en pacientes que experimentaban brotes de EII en comparaci\u00f3n con aquellos en remisi\u00f3n, lo que sugiere que juega un papel importante en la enfermedad.<\/p>\n Mientras que Elinav dice que otras bacterias como E. coli<\/em> tambi\u00e9n puede contribuir a las EII, K. la omnipresencia de la neumon\u00eda en toda la cohorte llev\u00f3 al equipo a centrarse en ella en sus an\u00e1lisis posteriores. Adem\u00e1s, caracterizaron las cepas de K. pneumonia<\/em> representada en muestras de heces de personas con EII y, a trav\u00e9s de secuenciaci\u00f3n y an\u00e1lisis computacionales, identificaron una familia particular, a la que denominan clado Kp2, que estaba fuertemente asociada con las EII.<\/p>\n Los investigadores luego evalu\u00f3 cu\u00e1n poderosamente algunas de las cepas representativas dentro del clado Kp2 induc\u00edan respuestas inflamatorias en los intestinos de ratones libres de g\u00e9rmenes, observando las caracter\u00edsticas de la EII, como los altos niveles de ciertas citoquinas. Esto les permiti\u00f3 identificar las denominadas cepas conductoras de bacterias, aquellas que contribuyen de manera m\u00e1s significativa a la enfermedad, mientras las diferencian de las cepas menos importantes, escriben los autores en el estudio.<\/p>\n El siguiente paso fue identificar los fagos que se dirigen al conductor. cepas, que Elinav describe como una minuciosa expedici\u00f3n de pesca que dur\u00f3 cinco a\u00f1os. Comenzando con miles de fagos de fuentes como desechos dentales y microbiomas intestinales, los investigadores utilizaron un proceso iterativo para aislar los fagos que atacan a K. neumon\u00eda<\/em>. Cuando las bacterias inevitablemente evolucionaron para escapar de ellas, el equipo identific\u00f3 fagos que atacar\u00edan a los mutantes resistentes. Continuando de esta manera, terminaron con 41 fagos que atacaron a K. pneumonia <\/em>con una variedad de estrategias.<\/p>\n Luego, los investigadores probaron varias combinaciones de fagos en ratones infectados con la mayor\u00eda cepas Kp2 inductoras de inflamaci\u00f3n y encontr\u00f3 una combinaci\u00f3n de cinco fagos que previno mejor el crecimiento bacteriano. La mezcla final representaba fagos con una variedad de estrategias de ataque que imped\u00edan que la bacteria desarrollara resistencia a todos ellos. Finalmente, investigaron la capacidad de la mezcla de cinco fagos para suprimir la respuesta inflamatoria asociada a la enfermedad.<\/p>\n Paul Bollyky, un especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de Stanford que no particip\u00f3 en la investigaci\u00f3n, dice que puede imagine que otros investigadores est\u00e9n ansiosos por adoptar el enfoque de identificar bacterias asociadas con enfermedades y luego usar fagos para eliminarlas. La idea de que en realidad podr\u00eda dise\u00f1ar o modificar el microbioma intestinal en formas particularmente selectivas, casi como si hiciera una cirug\u00eda en otros tejidos de su cuerpo, es realmente novedosa y notable, dice. <\/p>\n Como un paso En esa direcci\u00f3n, el equipo de Elinav necesitaba verificar que los fagos fueran estables y seguros para los humanos. Los investigadores comenzaron simulando el ambiente \u00e1cido en el est\u00f3mago para ver si los fagos lo tolerar\u00edan, pero no lo hicieron. Esta etapa ex vivo nos permiti\u00f3 llegar a una idea importante, que es que el \u00e1cido intestinal en realidad neutraliza los fagos hasta casi extinguirlos, dice Elinav.<\/p>\n Por primera vez, pudimos desarrollar una terapia de precisi\u00f3n que apuntar\u00eda a un grupo de comensales dentro de este microbioma enorme y divergente sin afectar el ecosistema microbiano cr\u00edticamente importante que lo rodea.<\/p>\n Eran Elinav, Instituto de Ciencias Weizmann y el Centro Alem\u00e1n de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer<\/p><\/blockquote>\n Para compensar, usaron anti\u00e1cidos como amortiguador para proteger a los fagos. Su posterior ensayo de Fase 1 prob\u00f3 dos c\u00f3cteles de cinco fagos contra un placebo en 18 humanos sanos que tomaron el anti\u00e1cido esomeprazol. Los resultados mostraron que el tratamiento fue bien tolerado y seguro, y que los fagos persistieron en todo el tracto digestivo. El an\u00e1lisis de las muestras de heces de los participantes mostr\u00f3 que los fagos a\u00fan eran viables y en concentraciones de aproximadamente 1,000 veces los niveles esperados para suprimir K. neumon\u00eda<\/em>, dice Elinav. Adem\u00e1s, agrega, el tratamiento no da\u00f1\u00f3 a otros organismos dentro del microbioma.<\/p>\n Hay mucho trabajo por hacer en t\u00e9rminos de validar sus hallazgos en cohortes cl\u00ednicas y demostrar que esto funciona con pacientes de Crohn. , pero como prueba de principio, demostrar que pueden hacer que estos fagos atraviesen el intestino, creo que es realmente alentador, dice Bollyky.<\/p>\n Paul Turner, un microbi\u00f3logo evolutivo de la Escuela de Medicina de Yale que no particip\u00f3 en el trabajo, dice que los investigadores utilizaron un buen enfoque para identificar bacterias problem\u00e1ticas y desarrollar fagos para atacarlas con precisi\u00f3n. Va tras un objetivo dif\u00edcil y muestra evidencia convincente de que los enfoques de fagos pueden funcionar, dice, y agrega que esta es una forma hol\u00edstica de ver el problema.<\/p>\n Sin embargo, Turner dice que los investigadores iterativamente El enfoque de usar fagos para abordar los problemas de resistencia despu\u00e9s de que surgieron asume que ocurrir\u00eda una evoluci\u00f3n similar en el futuro, lo cual es dif\u00edcil de predecir. Eso es algo dif\u00edcil de convencer por completo a un bi\u00f3logo evolutivo porque es como afirmar que hemos reinado en la evoluci\u00f3n de estas bacterias para que no tengamos que preocuparnos por eso. Sugiere que otro enfoque podr\u00eda ser tratar de seleccionar fagos para atacar un rango gen\u00f3mico m\u00e1s amplio de K. pneumonia<\/em> y dise\u00f1arlos para atacar los sitios de uni\u00f3n asociados con la virulencia o los mecanismos de resistencia para permitir la inevitabilidad de la evoluci\u00f3n de la resistencia a los fagos, en lugar de intentar prevenirla.<\/p>\n Elinav dice que eso ya est\u00e1 en su lista: planea investigar fagos que atacan un repertorio m\u00e1s amplio de K. pneumonia<\/em>, y potencialmente toda la especie, lo que potencialmente producir\u00eda tratamientos para la EII para una poblaci\u00f3n m\u00e1s grande de personas. Adem\u00e1s, dice que incluso si ciertos fagos pueden considerarse cl\u00ednicamente efectivos, los investigadores deben explorar continuamente formas de mejorar su efectividad.<\/p>\n Naama Geva-Zatorsky, investigadora de microbioma en el Centro Oncol\u00f3gico Integrado Rappaport Technion en Israel, quien fue no involucrado en este estudio, escribe en un correo electr\u00f3nico a The Scientist<\/em> que se necesitan pruebas m\u00e1s rigurosas en humanos como pr\u00f3ximo paso. Esta es una investigaci\u00f3n hermosa, novedosa y primera en su tipo que combin\u00f3 a fondo an\u00e1lisis computacionales y validaciones experimentales tanto en ratones como en humanos, dice, y agrega que se necesitan m\u00e1s estudios con evaluaciones meticulosas similares.<\/p>\n Una fase El segundo ensayo cl\u00ednico para evaluar la efectividad del uso de una mezcla de fagos para tratar la EII en humanos ha sido aprobado pero a\u00fan no ha comenzado, dice Elinav, cofundadora de una empresa que busca comercializar tratamientos con fagos. Los autores del estudio concluyen que, adem\u00e1s de la posibilidad de conducir a una terapia generalizada, sus resultados indican el potencial para analizar los microbiomas de las personas y adaptar c\u00f3cteles de fagos espec\u00edficos para tratar sus enfermedades.<\/p>\n Bollyky y Turner est\u00e1n de acuerdo que este trabajo sugiere que terapias amplias y espec\u00edficas pueden ser factibles, pero se\u00f1ala que dirigir los tratamientos a los microbiomas de un individuo probablemente ser\u00eda ineficiente. Ambos enfoques son potencialmente factibles, pero se convierte en la inversi\u00f3n y hacer esto \u00faltimo requiere mucha m\u00e1s infraestructura, dice Bollyky. Adem\u00e1s, Bollyky y Turner plantean la necesidad de investigar otras especies de bacterias asociadas con la EII.<\/p>\n Si bien Elinav dice que su grupo est\u00e1 interesado en explorar fagos para atacar otras especies bacterianas, es cauteloso acerca de investigar c\u00f3cteles para atacar m\u00faltiples bacterias simult\u00e1neamente debido a la complejidad involucrada. No comenzar\u00eda apuntando a m\u00e1s de una bacteria a la vez, pero ese es mi granito de arena conservador, dice.<\/p>\n Al describir este trabajo como prueba de concepto, Elinav dice que espera que eventualmente se presente un enfoque como ese. en el nuevo art\u00edculo podr\u00eda usarse para identificar bacterias asociadas con una amplia gama de enfermedades, como la obesidad, la diabetes tipo 2, el c\u00e1ncer e incluso la neurodegeneraci\u00f3n, con el fin de desarrollar terapias con fagos para atacarlas.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" ARRIBA: ISTOCK.COM, DESIGN CELLS La idea de usar virus que infectan bacterias llamados bacteri\u00f3fagos para matar microbios espec\u00edficos implicados en enfermedades existe desde hace m\u00e1s de un siglo. 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