Cr\u00e9dito: CC0 Dominio p\u00fablico <\/p>\n
Usando una cadena sint\u00e9tica corta de nucle\u00f3tidos modificados qu\u00edmicamente dise\u00f1ados en el Instituto Terap\u00e9utico de ARN de la Escuela de Medicina UMass Chan, Robert H. Brown Jr., DPhil, MD, Jonathan Watts, Ph.D. y sus colegas han demostrado la capacidad de suprimir formas mutantes de un gen ALS conocido como C9ORF72 en un estudio piloto de un solo paciente. C9ORF72 es la causa m\u00e1s com\u00fan de esclerosis lateral amiotr\u00f3fica familiar (ELA) y demencia frontotemporal familiar (FTD). Los resultados, publicados en Nature Medicine, tienen el potencial de catalizar la investigaci\u00f3n de tratamientos para la ELA, la FTD y otras enfermedades neurodegenerativas. <\/p>\n
La terapia, que usaba un oligonucle\u00f3tido antisentido (ASO) inyectado en el canal espinal, condujo a una reducci\u00f3n significativa de las neurotoxinas relacionadas con la ELA conocidas como prote\u00ednas repetidas de dip\u00e9ptidos (DPR) en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo del sujeto del ensayo. Durante el transcurso de la prueba, la puntuaci\u00f3n funcional de ALS del sujeto y otras medidas de impacto se mantuvieron en gran medida estables o mejoraron ligeramente. El paciente, que hab\u00eda estado experimentando debilidad en las piernas y los pies antes del tratamiento, no tuvo efectos neurol\u00f3gicos o m\u00e9dicos adversos por el tratamiento. <\/p>\n
\u00abSi bien otros equipos han documentado que este gen se puede suprimir en c\u00e9lulas en cultivo, esta es la primera vez que este tipo de tratamiento con oligonucle\u00f3tidos antisentido para la ELA C9ORF72 se demuestra en una persona con ELA\u00bb, dijo el Dr. Brown, de la C\u00e1tedra Leo P. y Theresa M. LaChance de Investigaci\u00f3n M\u00e9dica, profesora de neurolog\u00eda en la Escuela de Medicina UMass Chan y autora principal del estudio Nature Medicine. \u00abLos resultados son muy alentadores. Significa que este es un enfoque viable para suprimir la prote\u00edna C9ORF72 mutante que causa la mayor\u00eda de los casos de ELA familiar. El siguiente paso es lanzar un ensayo cl\u00ednico de varias personas para ver si este tratamiento puede retrasar la progresi\u00f3n de la enfermedad.\u00bb <\/p>\n
Los oligonucle\u00f3tidos antisentido son oligonucle\u00f3tidos cortos, sint\u00e9ticos y monocatenarios que pueden alterar el ARN y reducir, restaurar o modificar la expresi\u00f3n de prote\u00ednas. El tipo de ASO utilizado en esta investigaci\u00f3n previene la expresi\u00f3n g\u00e9nica al unirse a cadenas de ARN mensajero (ARNm). Una vez que se produce esta uni\u00f3n, las enzimas de la c\u00e9lula atacan y degradan de forma natural esta secuencia h\u00edbrida. <\/p>\n
El atractivo de desarrollar un oligonucle\u00f3tido antisentido para tratar la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas es su simplicidad, seg\u00fan el Dr. Watts, profesor asociado de terapias de ARN y coautor principal del estudio de Nature Medicine. \u00abLos ASO son esencialmente agentes anti-ARN mensajero. Utilizando la secuencia gen\u00e9tica a la que desea apuntar, puede dise\u00f1ar una secuencia de oligonucle\u00f3tidos antisentido que se une a ese ARNm para que la prote\u00edna mutante nunca se produzca\u00bb, explic\u00f3 Watts. \u00abUna vez que haya establecido c\u00f3mo administrar un ASO a un determinado tipo de c\u00e9lula, te\u00f3ricamente deber\u00eda ser posible repetirlo para otras enfermedades neurodegenerativas. Todo lo que tendr\u00eda que cambiar es la secuencia de nucle\u00f3tidos\u00bb. <\/p>\n
Al eliminar la prote\u00edna que causa la enfermedad de la c\u00e9lula, los cient\u00edficos creen que esta estrategia podr\u00eda detener e incluso revertir la progresi\u00f3n de la enfermedad. Hasta el momento, cuatro terapias mediadas por ASO han recibido la aprobaci\u00f3n de la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos de EE. UU. Tres son para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne y uno es para la atrofia muscular espinal. <\/p>\n
La ELA es un trastorno neurodegenerativo progresivo que implica la p\u00e9rdida de neuronas motoras que controlan los m\u00fasculos voluntarios. Aproximadamente el 10 por ciento de la ELA se hereda de los padres de una persona y es causada por una mutaci\u00f3n gen\u00e9tica en el ADN de una persona. El 90 por ciento restante de los casos se clasifican como espor\u00e1dicos y ocurren en casos sin antecedentes familiares de enfermedad. Se estima que 6000 personas en los Estados Unidos son diagnosticadas con ELA cada a\u00f1o. No se comprende completamente por qu\u00e9 mueren las neuronas motoras en la ELA, pero se cree que esta neurodegeneraci\u00f3n involucra una serie compleja de procesos celulares y moleculares. <\/p>\n
Las mutaciones en el gen C9ORF72, el objetivo del estudio de Nature Medicine, representan el 40 % de los casos familiares de ELA, as\u00ed como alrededor del 10 % de los casos no familiares. Estas mutaciones tambi\u00e9n causan alrededor del 25 por ciento de los casos familiares de FTD. Esta superposici\u00f3n es importante porque se encuentra entre los primeros mecanismos patog\u00e9nicos identificados para vincular la ELA y la FTD. Tambi\u00e9n sugiere que una estrategia terap\u00e9utica similar podr\u00eda potencialmente tratar ambas enfermedades. <\/p>\n
Los pacientes con ELA con la mutaci\u00f3n C9ORF72 tienen un patr\u00f3n repetitivo anormalmente largo de una cadena de seis letras de nucle\u00f3tidosGGGGCCen su secuencia gen\u00e9tica C9ORF72. En una persona sin la mutaci\u00f3n, normalmente hay menos de 2030 de estas repeticiones. Pero en las personas con la mutaci\u00f3n, la repetici\u00f3n puede ocurrir cientos de veces. Esta secuencia repetida interfiere con la expresi\u00f3n normal de la prote\u00edna producida por C9ORF72 y, adem\u00e1s, produce las neurotoxinas conocidas como prote\u00ednas repat dipept\u00eddicas. <\/p>\n
Si bien los cient\u00edficos han cre\u00eddo durante mucho tiempo que eliminar las mutaciones de un solo gen que dan lugar a enfermedades neurodegenerativas podr\u00eda tener un beneficio terap\u00e9utico, ha resultado dif\u00edcil administrar oligonucle\u00f3tidos a las neuronas de manera segura y eficiente. El desarrollo terap\u00e9utico de los tratamientos tambi\u00e9n se ha visto obstaculizado, en algunos casos, por la necesidad de eliminar las prote\u00ednas mutantes y dejar suficientes prote\u00ednas funcionales para que las c\u00e9lulas prosperen. <\/p>\n
\u00abNo podemos simplemente eliminar toda la prote\u00edna C9ORF72 de las neuronas porque eso corre el riesgo de da\u00f1ar las c\u00e9lulas\u00bb, dijo Watts. \u00abCualquier tratamiento potencial debe ser m\u00e1s selectivo en su orientaci\u00f3n\u00bb. <\/p>\n
Para hacer esto, Watts y Brown se enfocaron en dos isoformas espec\u00edficas del gen C9ORF72 que generan los DPR t\u00f3xicos e identificaron varios ASO que reducen los niveles de DPR. Una vez que se identificaron los ASO, Watts modific\u00f3 la columna vertebral de ASO para mejorar su seguridad, distribuci\u00f3n y estabilidad en el cerebro y la m\u00e9dula espinal. Watts defini\u00f3 combinaciones de varios esqueletos de fosfato y az\u00facar que permiten que las c\u00e9lulas absorban los ASO de manera efectiva y segura. \u00abUsamos un oligonucle\u00f3tido ‘desnudo'\u00bb, dijo Watts. \u00abDado que el patr\u00f3n de modificaci\u00f3n qu\u00edmica que usamos no requiere un veh\u00edculo de entrega, podr\u00edamos simplemente inyectar el ASO en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo\u00bb. <\/p>\n
\u00abEste estudio proporciona una prueba de concepto de que la terapia ASO en un ser humano puede suprimir de manera efectiva y segura los niveles de la expansi\u00f3n que alberga la prote\u00edna C9ORF72\u00bb, dijo Brown. \u00abEs decir, esta intervenci\u00f3n se dirige no solo al alelo mutante, sino tambi\u00e9n a las transcripciones maliciosas y los DPR generados por ese alelo. Este es el primer informe de la supresi\u00f3n de C9ORF72 DPR en humanos. Nuestros hallazgos alientan fuertemente la opini\u00f3n de que es posible suprimir la expresi\u00f3n de C9ORF72 mutante\u00bb. y debe explorarse m\u00e1s a fondo para obtener un beneficio cl\u00ednico\u00bb. <\/p>\n
Adem\u00e1s de Brown y Watts, otros autores del estudio incluyeron a Helene Tran, Ph.D., profesora de neurolog\u00eda en UMass Chan y Michael Moazami Ph.D., ex asociado posdoctoral en Watts Lab y actualmente estudiante de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido, as\u00ed como un amplio equipo de ensayos cl\u00ednicos. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Descubrimiento del papel de un gen clave en el desarrollo de la ELA M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Jonathan Watts, Suppression of mutant C9orf72 expression by a potent mixed backbone antisense oligonucle\u00f3tido, Nature Medicine (2021). DOI: 10.1038\/s41591-021-01557-6. www.nature.com\/articles\/s41591-021-01557-6 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Medicine <\/p>\n Proporcionado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts Cita<\/strong>: Ensayo cl\u00ednico muestra El oligonucle\u00f3tido antisentido suprime de forma segura el gen ALS mutante en un estudio piloto en humanos (23 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-12-clinical-trial-antisense-oligonucle\u00f3tido-safely.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: CC0 Dominio p\u00fablico Usando una cadena sint\u00e9tica corta de nucle\u00f3tidos modificados qu\u00edmicamente dise\u00f1ados en el Instituto Terap\u00e9utico de ARN de la Escuela de Medicina UMass Chan, Robert H. Brown Jr., DPhil, MD, Jonathan Watts, Ph.D. y sus colegas han demostrado la capacidad de suprimir formas mutantes de un gen ALS conocido como C9ORF72 en … Continuar leyendo \u00abEnsayo cl\u00ednico muestra que el oligonucle\u00f3tido antisentido suprime de manera segura el gen ALS mutante en un estudio piloto en humanos\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-3850","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3850","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3850"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3850\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3850"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=3850"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=3850"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}