Las l\u00edneas celulares de melanoma pueden albergar la amplificaci\u00f3n del gen BRAF (se\u00f1al roja) en dos modos notablemente diferentes, como ADN extracromos\u00f3mico (ADNec) (izquierda) y como una regi\u00f3n de tinci\u00f3n intracromos\u00f3mica homog\u00e9nea (HSR) (derecha) despu\u00e9s de volverse resistente a los inhibidores de MAPK. Cr\u00e9dito: Kai Song\/UCLA <\/p>\n
Las terapias de precisi\u00f3n dirigidas al melanoma y otros tipos de c\u00e1ncer han mejorado la supervivencia de los pacientes, pero los tumores a menudo dejan de responder a los medicamentos, y estudios recientes apuntan a cambios en el ADN, tanto dentro como fuera de los cromosomas, como un factor impulsor en la g\u00e9nesis del tumor, as\u00ed como en la en la resistencia al tratamiento. <\/p>\n
Para investigar las mutaciones en una v\u00eda gen\u00e9tica clave que promueve el c\u00e1ncer, los investigadores del Centro Oncol\u00f3gico Integral Jonsson de la UCLA lideraron el desarrollo de un modelo de melanoma de resistencia a los medicamentos, lo que les permiti\u00f3 estudiar estructuras y din\u00e1micas que dan como resultado cambios intracromos\u00f3micos y extracromos\u00f3micos que respaldan la resistencia en el c\u00e1ncer. c\u00e9lulas. El modelo tambi\u00e9n les permiti\u00f3 manipular experimentalmente los reg\u00edmenes de dosis de f\u00e1rmacos y observar las respuestas relacionadas con la resistencia, lo que posiblemente conduzca a enfoques terap\u00e9uticos que extender\u00e1n la eficacia.<\/p>\n
\u00abLos genomas tumorales, especialmente los de los c\u00e1nceres agresivos, tienen la capacidad de cambiar de forma r\u00e1pida e impredecible. Con los numerosos avances en secuenciaci\u00f3n gen\u00f3mica, mapeo y tecnolog\u00edas de an\u00e1lisis de datos, estamos comenzando a comprender las condiciones, estructuras e interacciones a nivel cromos\u00f3mico que influyen en la oncog\u00e9nesis y la resistencia a los medicamentos. En este estudio, describimos los mecanismos involucrados en la amplificaci\u00f3n focal de BRAF y otros genes en la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de MAPK, que es un impulsor de muchos tipos de c\u00e1ncer\u00bb, dijo Thomas Graeber, Ph.D., investigador del Centro Oncol\u00f3gico Integral Jonsson de la UCLA y director del Centro de Metabol\u00f3mica de la UCLA, autor principal de un art\u00edculo publicado en l\u00ednea el 20 de diciembre en Cancer Discovery.<\/p>\n
Las mutaciones BRAF, relativamente comunes en el c\u00e1ncer de tiroides y el melanoma, se han en el uso de f\u00e1rmacos como vemurafenib y dabrafenib y otros inhibidores de la v\u00eda MAPK. Sin embargo, la resistencia a menudo ocurre a trav\u00e9s de la reactivaci\u00f3n de esta v\u00eda, la activaci\u00f3n de una v\u00eda diferente o ambas. Un mecanismo de reactivaci\u00f3n de la v\u00eda MAPK que se observa a menudo en el melanoma es la adquisici\u00f3n de amplificaciones BRAF.<\/p>\n
Un segmento de ADN cromos\u00f3mico que experimenta una amplificaci\u00f3n, conocido como amplic\u00f3n, puede conducir a la sobreexpresi\u00f3n de genes promotores del c\u00e1ncer y aquellos que interferir con las terapias dirigidas. Sin embargo, a diferencia del ADN en las c\u00e9lulas humanas normales, este ADN puede estar separado de los cromosomas y, por lo tanto, flotar m\u00e1s libremente en el n\u00facleo. Este tipo de amplic\u00f3n se conoce como ADN extracromos\u00f3mico (ADNec), originalmente denominado doble minuto (DM) debido a c\u00f3mo aparecen bajo el microscopio.<\/p>\n
Con el tiempo, estos amplicones pueden reintegrarse en un cromosoma diferente, y estos los sitios de integraci\u00f3n se conocen como regiones de tinci\u00f3n homog\u00e9nea (HSR) porque contienen tramos largos de copias de amplic\u00f3n alineadas en una fila. Ambas formas de amplificaciones focales son contribuyentes conocidos al desarrollo del c\u00e1ncer y la resistencia a los medicamentos, y el cambio entre el modo DM y HSR es un ejemplo de c\u00f3mo las c\u00e9lulas cancerosas pueden evolucionar o exhibir \u00abplasticidad\u00bb. Aunque se observaron por primera vez hace m\u00e1s de 60 a\u00f1os, solo en los \u00faltimos a\u00f1os los avances tecnol\u00f3gicos han comenzado a revelar completamente su estructura, organizaci\u00f3n y papel en la evoluci\u00f3n del tumor.<\/p>\n
\u00abEste estudio fue dise\u00f1ado para proporcionar detalles sobre la estructura, la din\u00e1mica y las vulnerabilidades de las amplificaciones focales relacionadas con MAPK en relaci\u00f3n con la resistencia a los medicamentos en el melanoma\u00bb, dijo Kai Song, estudiante de posgrado en Graeber Lab y primer autor del art\u00edculo. \u00abUn conocimiento completo de estas estructuras e interacciones es fundamental para nuestra comprensi\u00f3n de la evoluci\u00f3n y plasticidad del tumor y para el desarrollo de enfoques terap\u00e9uticos que superen la resistencia\u00bb.<\/p>\n
Los investigadores trataron una l\u00ednea celular de melanoma humano con inhibidores de quinasa que apuntar a la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de MAPK para desarrollar un modelo de resistencia a los medicamentos. Inicialmente, se observ\u00f3 una amplificaci\u00f3n alta del gen BRAF en la forma de ADN extracromos\u00f3mico, pero en el transcurso de meses en cultivo a una dosis estable del f\u00e1rmaco, el mecanismo cambi\u00f3 a la forma HSR intracromos\u00f3mica. Seg\u00fan los autores, la observaci\u00f3n de un cambio de modo en el melanoma se suma a varios informes relacionados en la literatura de eventos similares en oncogenes amplificados focalmente de diferentes tipos de c\u00e1ncer, incluidos la leucemia y el neuroblastoma.<\/p>\n
El estudio encontr\u00f3 que cada forma de ADN ofreci\u00f3 diferentes ventajas de \u00abaptitud\u00bb a las c\u00e9lulas tumorales, como en respuesta a condiciones terap\u00e9uticas cambiantes. Por ejemplo, cuando las c\u00e9lulas se exponen a un tratamiento de dosis de f\u00e1rmaco constante y constante, las HSR intracromos\u00f3micas parecen ser \u00abm\u00e1s aptas\u00bb que sus contrapartes extracromos\u00f3micas para promover el crecimiento del c\u00e1ncer, lo que respalda una evoluci\u00f3n impulsada por la aptitud f\u00edsica de DM a HSR en estas condiciones. Sin embargo, un desaf\u00edo de dosis de f\u00e1rmaco no constante u oscilante crea una ventaja para no tener el n\u00famero de copias del amplic\u00f3n vinculado a los cromosomas y, por lo tanto, se retienen las c\u00e9lulas que albergan DM.<\/p>\n
Aunque tradicionalmente se piensa que las c\u00e9lulas que albergan DM para ser m\u00e1s pl\u00e1sticas que las c\u00e9lulas HSR, la investigaci\u00f3n encontr\u00f3 que las c\u00e9lulas HSR tambi\u00e9n poseen plasticidad en el n\u00famero de copias de amplic\u00f3n. La longitud de HSR puede acortarse cuando se reduce la dosis del f\u00e1rmaco, lo que permite que las c\u00e9lulas cancerosas escapen de la \u00abadicci\u00f3n a las drogas\u00bb que surge cuando adquieren resistencia a las drogas. El mecanismo por el cual ocurre el acortamiento de HSR, la eliminaci\u00f3n de amplicones sin m\u00e1s cambios en HSR, se revel\u00f3 a trav\u00e9s de un an\u00e1lisis estructural de ADN realizado en colaboraci\u00f3n con un equipo del Departamento de Ciencias de la Computaci\u00f3n de la Universidad de California en San Diego, bajo la direcci\u00f3n de Vineet Bafna. , Ph.D.<\/p>\n
Los hallazgos fueron respaldados por informes en la literatura y estudios cl\u00ednicos de un equipo dirigido por el colaborador Dr. Roger Lo, miembro del Centro Oncol\u00f3gico Integral Jonsson de la UCLA. Encuentran evidencia de la plasticidad de las amplificaciones focales de los genes MAPK en tumores de pacientes y en tumores modelo de xenoinjerto derivados de pacientes que se han vuelto resistentes a los tratamientos con inhibidores de MAPK.<\/p>\n
Entre otros resultados significativos, el equipo de investigaci\u00f3n document\u00f3 que aunque las c\u00e9lulas de melanoma pueden volverse resistentes a los f\u00e1rmacos inhibidores de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n, el tratamiento con los f\u00e1rmacos parece hacerlas vulnerables a una forma diferente de tratamiento. Con la inhibici\u00f3n de MAPK, las c\u00e9lulas de melanoma cambian su principal programa de generaci\u00f3n de energ\u00eda de la gluc\u00f3lisis, o metabolismo de la glucosa, a las v\u00edas mitocondriales en las que se produce la respiraci\u00f3n y la producci\u00f3n de energ\u00eda dentro de las c\u00e9lulas. Esto conduce a una producci\u00f3n elevada de estr\u00e9s oxidativo reactivo en las c\u00e9lulas tratadas. Esta cascada se ha observado en estudios anteriores, y el equipo de investigaci\u00f3n dirigido por la UCLA ampli\u00f3 los hallazgos en el contexto de la amplificaci\u00f3n focal para identificar la participaci\u00f3n de la oxidaci\u00f3n de las mol\u00e9culas de grasa en la c\u00e9lula. Este conocimiento revel\u00f3 que las c\u00e9lulas con estr\u00e9s oxidativo son vulnerables a una nueva clase de f\u00e1rmacos, los llamados f\u00e1rmacos proferropt\u00f3ticos, que desencadenan la muerte celular programada mediada por l\u00edpidos oxidados.<\/p>\n
\u00abUn valor importante de este sistema modelo es que nos permite buscar nuevas vulnerabilidades de las c\u00e9lulas cancerosas que utilizan estos m\u00e9todos de resistencia basados en la amplificaci\u00f3n focal. Nuestro objetivo final es atacar terap\u00e9uticamente estas vulnerabilidades\u00bb, dijo Graeber. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
La nueva terapia de combinaci\u00f3n podr\u00eda ayudar a combatir los c\u00e1nceres dif\u00edciles de tratar con mutaciones comunes M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Kai Song et al, Plasticidad de las amplificaciones extracromos\u00f3micas e intracromos\u00f3micas de BRAF para superar la terapia dirigida desaf\u00edos de dosificaci\u00f3n, Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158\/2159-8290.CD-20-0936 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Cancer Discovery <\/p>\n Proporcionado por la Universidad de California, Los \u00c1ngeles Cita<\/strong>: El estudio detalla los cromosomas cambios de nivel que permiten que los melanomas desarrollen resistencia a los medicamentos (20 de diciembre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2021-12-chromosome-level-melanomas-drug-resistance.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Las l\u00edneas celulares de melanoma pueden albergar la amplificaci\u00f3n del gen BRAF (se\u00f1al roja) en dos modos notablemente diferentes, como ADN extracromos\u00f3mico (ADNec) (izquierda) y como una regi\u00f3n de tinci\u00f3n intracromos\u00f3mica homog\u00e9nea (HSR) (derecha) despu\u00e9s de volverse resistente a los inhibidores de MAPK. Cr\u00e9dito: Kai Song\/UCLA Las terapias de precisi\u00f3n dirigidas al melanoma y otros … Continuar leyendo \u00abEstudio detalla los cambios a nivel cromos\u00f3mico que permiten que los melanomas desarrollen resistencia a los medicamentos\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-4173","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4173","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=4173"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4173\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=4173"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=4173"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=4173"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}