Nuevos hallazgos de un estudio liderado por la Facultad de Medicina Veterinaria Andr\u00e9s Blanco se\u00f1alan un camino a seguir para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Cr\u00e9dito: Instituto Nacional del C\u00e1ncer <\/p>\n
A fines de la d\u00e9cada de 1980, los cient\u00edficos desarrollaron un enfoque revolucionario para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA), un tipo de c\u00e1ncer de la sangre. Llamada terapia de diferenciaci\u00f3n, equival\u00eda a una cura de buena fe para muchos pacientes. El tratamiento funciona activando c\u00e9lulas \u00abatascadas\u00bb con una identidad cancerosa para que sigan desarroll\u00e1ndose y madurando, dando lugar a diferentes tipos que no causan enfermedades. <\/p>\n
Desafortunadamente, este tratamiento solo funciona para un peque\u00f1o subconjunto de pacientes que tienen un subtipo particular de la enfermedad, llamada LMA promiel\u00f3tica (APL). \u00abDurante mucho tiempo, se consider\u00f3 algo \u00fanico\u00bb, dice M. Andrs Blanco, profesor asistente de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania.<\/p>\n
Ahora, Blanco y sus colegas han identific\u00f3 un nuevo enfoque para desencadenar la diferenciaci\u00f3n en AMLone con potencial para tratar una gama mucho m\u00e1s amplia de pacientes con AML.<\/p>\n
Su estudio, publicado en la revista Cancer Discovery, identifica una enzima que regula el proceso por el cual las c\u00e9lulas de AML se diferencian . Tanto en l\u00edneas celulares como en un modelo animal, los investigadores encontraron que la inhibici\u00f3n de esta enzima, particularmente en combinaci\u00f3n con otras terapias contra el c\u00e1ncer, provoc\u00f3 que las c\u00e9lulas de AML perdieran aspectos de su identidad asociados con un crecimiento agresivo. Las c\u00e9lulas tambi\u00e9n comenzaron a salir del ciclo celular, en el camino hacia la maduraci\u00f3n en un nuevo tipo de c\u00e9lula.<\/p>\n
\u00abLa AML generalmente tiene un mal pron\u00f3stico, con una supervivencia de cinco a\u00f1os por debajo del 50 %\u00bb, dice Blanco, senior y un co-autor correspondiente en el estudio. \u00abSi un enfoque como este, en combinaci\u00f3n con otras terapias, pudiera hacer que el c\u00e1ncer fuera menos agresivo, eso es notable y podr\u00eda ayudar a muchos pacientes\u00bb.<\/p>\n
Encontrar candidatos<\/p>\n
Todas las c\u00e9lulas derivan de c\u00e9lulas madre, siguiendo diferentes v\u00edas de diferenciaci\u00f3n para llegar a su destino final. El laboratorio de Blanco est\u00e1 particularmente interesado en la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica de la identidad celular; en otras palabras, c\u00f3mo factores aparte de la secuencia de ADN de un organismo pueden influir en la forma en que maduran las c\u00e9lulas.<\/p>\n
\u00abRealmente me atrae la idea de que, desde un punto de vista epigen\u00e9tico, todas las c\u00e9lulas del genoma tienen el mismo ADN, excepto por mutaciones raras, pero puede asumir funciones completamente diferentes\u00bb, dice Blanco. \u00abEs sorprendente c\u00f3mo puede suceder eso\u00bb.<\/p>\n
Conociendo el \u00e9xito de la terapia de diferenciaci\u00f3n en pacientes con LPA, Blanco y sus colegas intentaron comprender qu\u00e9 actores moleculares est\u00e1n involucrados en la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica de la diferenciaci\u00f3n celular en la LMA en general. . Para seleccionar candidatos, realizaron una evaluaci\u00f3n utilizando el sistema CRISPR-Cas9, que puede dirigir fragmentos de ARN asociados con prote\u00ednas particulares en la c\u00e9lula, hacer que se eliminen, lo que luego afecta la funci\u00f3n celular de una manera que puede evaluarse mediante varios ensayos. . En este caso, buscaban prote\u00ednas que, cuando se eliminaban, afectaban la diferenciaci\u00f3n celular.<\/p>\n
Una de las prote\u00ednas examinadas que afectaba la diferenciaci\u00f3n celular era KAT6A, una enzima conocida como histona acetiltransferasa, que modifica el ADN. que generalmente ayudan a activar epigen\u00e9ticamente la expresi\u00f3n g\u00e9nica. Aunque KAT6A no se hab\u00eda estudiado anteriormente en el contexto de la AML, cuando los investigadores buscaron en las bases de datos que catalogaban los datos de expresi\u00f3n g\u00e9nica de los pacientes con c\u00e1ncer, encontraron que los pacientes con AML ten\u00edan niveles m\u00e1s altos de KAT6A que los pacientes con cualquier otro tipo de c\u00e1ncer o sin c\u00e1ncer.<\/p>\n
Al aprender m\u00e1s sobre su actividad, los investigadores eliminaron KAT6A de una l\u00ednea celular de AML humana y encontraron que las c\u00e9lulas crec\u00edan m\u00e1s lentamente. Cuando manipularon las c\u00e9lulas para que tuvieran niveles m\u00e1s bajos de KAT6A, aument\u00f3 un marcador de diferenciaci\u00f3n, lo que indica que la enzima de alguna manera estaba creando un obst\u00e1culo en el camino de la diferenciaci\u00f3n celular. <\/p>\n
Para ver c\u00f3mo podr\u00eda estar actuando KAT6A en un animal, los investigadores bloquearon KAT6A en una l\u00ednea celular de AML, que luego transfirieron a ratones inmunodeficientes. Descubrieron que los ratones que recibieron c\u00e9lulas con KAT6A inactivado ten\u00edan una enfermedad de crecimiento m\u00e1s lento y vivieron m\u00e1s tiempo que los ratones que recibieron c\u00e9lulas AML que conten\u00edan la prote\u00edna.<\/p>\n
Concretando un mecanismo<\/p>\n
Ahora confiamos en que KAT6A apoy\u00f3 el crecimiento de AML al bloquear la diferenciaci\u00f3n, Blanco y su equipo intentaron identificar los pasos que tom\u00f3 y las otras mol\u00e9culas con las que interactu\u00f3 para lograr esa tarea. Como histona acetiltransferasa, KAT6A puede agregar una de tres modificaciones diferentes a las histonas, prote\u00ednas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Cuando los investigadores observaron de cerca los genes asociados con la leucemia, encontraron que uno de esos tres, H3K9ac, a menudo estaba asociado con la activaci\u00f3n o desactivaci\u00f3n de los genes. Y cuando buscaron en una base de datos que incluye una gran cantidad de informaci\u00f3n sobre qu\u00e9 genes est\u00e1n vinculados funcionalmente y asociados con la proliferaci\u00f3n y supervivencia en las c\u00e9lulas cancerosas, encontraron una prote\u00edna llamada ENL, que se une a H3K9ac despu\u00e9s de recibir una modificaci\u00f3n de acetilo, la misma modificaci\u00f3n que cataliza KAT6A. .<\/p>\n
\u00abDefinitivamente hubo un ‘\u00a1aj\u00e1!’ momento en que buscamos en esta base de datos\u00bb, dice Blanco.<\/p>\n
El hallazgo ayud\u00f3 a los investigadores a comprender que KAT6A es lo que se conoce como un \u00abescritor\u00bb. \u00abEscribe\u00bb la modificaci\u00f3n de H3K9ac, y ENL es un \u00ablector\u00bb, que asimila esa modificaci\u00f3n y act\u00faa en consecuencia.<\/p>\n
Blanco y sus colegas definieron un punto de no retorno para las c\u00e9lulas madre a medida que viajan por el camino de la diferenciaci\u00f3n. , regida por una regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica de la condensaci\u00f3n de la cromatina, lo que hace que el ADN sea menos accesible para expresarse. Cr\u00e9dito: Elena Poritskaya <\/p>\n
\u00abKAT6A prepara el terreno para que ENL haga su trabajo\u00bb, dice Blanco.<\/p>\n
Con esta nueva comprensi\u00f3n de la regulaci\u00f3n de la diferenciaci\u00f3n de AML en la mano, el equipo de investigaci\u00f3n espera continuar experimentando con la inhibici\u00f3n KAT6A para ver si pueden crear una nueva clase de terapias de diferenciaci\u00f3n que puedan tratar muchos m\u00e1s tipos de pacientes con AML.<\/p>\n
Punto sin retorno<\/p>\n
En una l\u00ednea de investigaci\u00f3n relacionada, el laboratorio de Blanco est\u00e1 buscando una mayor comprensi\u00f3n de la diferenciaci\u00f3n celular m\u00e1s ampliamente en c\u00e9lulas sanas y cancerosas. Un art\u00edculo reciente de Cell Reports, en el que Blanco es el primer y coautor correspondiente, examin\u00f3 la otra cara de la diferenciaci\u00f3n del bloqueo KAT6A; es decir, lo que regula la diferenciaci\u00f3n celular en las c\u00e9lulas normales, en lugar de las cancerosas. <\/p>\n
Espec\u00edficamente, Blanco y sus colegas quer\u00edan entender c\u00f3mo las c\u00e9lulas se comprometen con el programa de diferenciaci\u00f3n. Examinaron cu\u00e1ndo en el camino de una c\u00e9lula hacia la diferenciaci\u00f3n se alcanza un \u00abpunto de no retorno\u00bb, despu\u00e9s del cual no pueden volver a una forma m\u00e1s inmadura. Razonaron que los mecanismos de este proceso arrojar\u00edan luz sobre c\u00f3mo las c\u00e9lulas sanas fijan sus identidades en su lugar.<\/p>\n
Los investigadores manipularon las c\u00e9lulas mieloides, es decir, las que forman diferentes tipos de c\u00e9lulas sangu\u00edneas, eliminando una prote\u00edna dise\u00f1ada para pausar la diferenciaci\u00f3n y luego agregando de vuelta en diferentes puntos de tiempo. Estas c\u00e9lulas suelen tardar unos cinco d\u00edas en madurar por completo, pero descubrieron que despu\u00e9s de tres d\u00edas, las c\u00e9lulas no pod\u00edan retroceder en su programa de diferenciaci\u00f3n; se hab\u00edan comprometido con su destino. El trabajo posterior aclar\u00f3 que este proceso est\u00e1 regulado epigen\u00e9ticamente, lo que implica la condensaci\u00f3n de la cromatina y la reducci\u00f3n de la accesibilidad del ADN.<\/p>\n
Blanco dice que tales hallazgos cient\u00edficos b\u00e1sicos sobre c\u00f3mo funciona la diferenciaci\u00f3n no solo arrojan luz sobre la biolog\u00eda normal, sino que eventualmente podr\u00edan encontrar aplicaci\u00f3n en medicina regenerativa o c\u00e1ncer.<\/p>\n
\u00abUn objetivo a largo plazo de mi laboratorio es intentar que la terapia de diferenciaci\u00f3n funcione en estos otros tipos de AML\u00bb, dice Blanco. \u00abMi objetivo es hacer eso estudiando los mecanismos b\u00e1sicos de c\u00f3mo funcionan los programas normales de diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas mieloides y luego tomando lo que aprendo de esto y us\u00e1ndolo para ayudar a comprender c\u00f3mo se descompone este proceso en la AML\u00bb. Tomando juntos los art\u00edculos de Cancer Discovery y Cell Reports, dice, representan un progreso hacia esa meta, un progreso con la ayuda de sus colegas y miembros del laboratorio.<\/p>\n
\u00abAlgo sorprendente de estar en Penn es lo bien que cuidan a sus profesores j\u00f3venes \u201d, dice Blanco. \u00abHay demasiadas reuniones y cadenas de correspondencia para citar que me ayudaron a poner en marcha este proyecto y ayudaron a que fructificara\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
El punto de no retorno: la cromatina hace cumplir las decisiones sobre el destino de las c\u00e9lulas M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Fangxue Yan et al, KAT6A y ENL forman un m\u00f3dulo de control transcripcional epigen\u00e9tico para impulsar la expresi\u00f3n de genes leucemog\u00e9nicos cr\u00edticos programas, Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158\/2159-8290.CD-20-1459 <\/p>\n M. Andrs Blanco et al, Las barreras de estado de cromatina imponen una decisi\u00f3n irreversible sobre el destino de las c\u00e9lulas de mam\u00edferos, Cell Reports (2021). DOI: 10.1016\/j.celrep.2021.109967 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Cancer Discovery , Cell Reports <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Nuevos hallazgos de un estudio liderado por la Facultad de Medicina Veterinaria Andr\u00e9s Blanco se\u00f1alan un camino a seguir para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Cr\u00e9dito: Instituto Nacional del C\u00e1ncer A fines de la d\u00e9cada de 1980, los cient\u00edficos desarrollaron un enfoque revolucionario para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA), un tipo de … Continuar leyendo \u00abCambiar la identidad de las c\u00e9lulas cancerosas para eliminarlas\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-5606","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5606","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=5606"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/5606\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=5606"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=5606"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=5606"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}