FIG. 1. Las mutaciones bial\u00e9licas de la l\u00ednea germinal en BUB1 causan niveles reducidos de prote\u00edna. (A) Genealog\u00edas familiares (basadas en WES) y confirmaci\u00f3n de Sanger a partir de fibroblastos primarios. Nomenclatura NM_004336.5. (B) El ADNc de fibroblastos primarios P2 se amplific\u00f3 por PCR utilizando los cebadores indicados (flechas rojas) y se analiz\u00f3 en gel de agarosa y mediante secuenciaci\u00f3n de Sanger. La transcripci\u00f3n carece del ex\u00f3n 21. Se muestra el efecto previsto sobre la prote\u00edna BUB1. (C) El ARNm de BUB1 se evalu\u00f3 en las c\u00e9lulas indicadas utilizando tres pares de cebadores diferentes, cada uno en tres r\u00e9plicas t\u00e9cnicas. (D y E) Western blot de fibroblastos primarios (D) (usando A300-386A para detectar BUB1) y fibroblastos transformados con SV40 (E) (usando ab9000). CDC6 es un control para la estabilizaci\u00f3n de prote\u00ednas inducida por marizomib (6 horas, 500 nM). (F) Western blot de c\u00e9lulas mutantes RPE1-BUB1 dise\u00f1adas y c\u00e9lulas BUB1 KO HAP1 completas utilizando ab9000. (G) Las c\u00e9lulas detenidas con colchicina (10 M, 2 horas) se ti\u00f1eron para CENPC, BUB1 (usando A300-386A) y ADN. El gr\u00e1fico muestra la intensidad media de BUB1 dentro de las regiones definidas por CENPC. n = 83, 73 y 72 c\u00e9lulas de tres experimentos independientes. (H) Las c\u00e9lulas detenidas con colchicina, tratadas con el inhibidor de la cinasa BUB1 BAY1816032 (4 M, 1 hora) o sulf\u00f3xido de dimetilo (DMSO), se ti\u00f1eron y se evalu\u00f3 la intensidad media de pH2A-T120 dentro de las regiones definidas por DAPI. Se analizaron aproximadamente 90 c\u00e9lulas de tres experimentos independientes por condici\u00f3n. Cada punto representa una celda; las l\u00edneas negras indican los medios. Barras de escala, 5 m. Prueba no param\u00e9trica de Kruskal-Wallis (prueba de comparaci\u00f3n m\u00faltiple de Dunn) utilizada para el an\u00e1lisis estad\u00edstico. AU, unidades arbitrarias; aa, amino\u00e1cido. Cr\u00e9dito: DOI: 10.1126\/sciadv.abk0114 <\/p>\n
Cuando las c\u00e9lulas se dividen, a trav\u00e9s de un proceso llamado mitosis, la informaci\u00f3n gen\u00e9tica debe distribuirse equitativamente entre las nuevas c\u00e9lulas. Ese es el momento en el que pueden surgir errores mit\u00f3ticos, lo que puede provocar da\u00f1os en el ADN, incluidos da\u00f1os en los cromosomas o alteraciones en su n\u00famero. Estos errores est\u00e1n asociados con varias patolog\u00edas humanas. <\/p>\n
Una de las prote\u00ednas responsables de monitorear problemas en la divisi\u00f3n celular es la codificada por el gen BUB1. Los defectos en BUB1 se han asociado con el c\u00e1ncer, sin embargo, su papel en el desarrollo humano cong\u00e9nito no est\u00e1 claro. La baja expresi\u00f3n de BUB1 se ha asociado con abortos espont\u00e1neos y dada su importancia para la correcta divisi\u00f3n celular, hasta ahora se pensaba que las mutaciones delet\u00e9reas en este gen eran incompatibles con la vida.<\/p>\n
Un esfuerzo de colaboraci\u00f3n entre m\u00e9dicos e investigadores de Portugal, Austria y los Pa\u00edses Bajos ha llevado a la identificaci\u00f3n de los primeros pacientes conocidos con mutaciones bial\u00e9licas BUB1 (en ambas copias). \u201cFue sorprendente encontrar pacientes con mutaciones en un gen tan cr\u00edtico\u201d, explica Raquel Oliveira, l\u00edder del equipo del Instituto Gulbenkian de Cincia (IGC) que realiz\u00f3 el estudio. A\u00fan as\u00ed, ambos pacientes mostraron microcefalia (una malformaci\u00f3n cong\u00e9nita en la que el cerebro es m\u00e1s peque\u00f1o que el promedio), discapacidad intelectual y varias caracter\u00edsticas espec\u00edficas de los pacientes.<\/p>\n
Los investigadores del IGC exploraron c\u00f3mo las variantes patol\u00f3gicas de este gen afectaban las c\u00e9lulas divisi\u00f3n. \u00abMostramos c\u00f3mo cada mutaci\u00f3n afectaba la abundancia y la funci\u00f3n de las prote\u00ednas, y su impacto en varias v\u00edas que controlan la fidelidad de la mitosis\u00bb, dice Sara Carvalhal, primera autora del estudio y ex investigadora del IGC. Aunque ambos pacientes presentaban c\u00e9lulas con estructura cromos\u00f3mica o n\u00fameros anormales, los mecanismos moleculares que subyacen a estos errores en la divisi\u00f3n celular eran diferentes entre ellos. Seg\u00fan Job de Lange, investigador del Cancer Center Amsterdam que codirigi\u00f3 el trabajo, \u00abestos hallazgos permiten la disecci\u00f3n de las diferentes funciones de BUB1 en un contexto cl\u00ednico\u00bb.<\/p>\n
Adem\u00e1s de proporcionar una nueva perspectiva sobre las funciones de BUB1, este estudio tambi\u00e9n arroja luz sobre \u00abc\u00f3mo los defectos mit\u00f3ticos afectan el desarrollo del cuerpo humano\u00bb, explic\u00f3 Sara. Estos hallazgos respaldan la idea de que el cerebro en desarrollo es particularmente susceptible a problemas en la mitosis. Los autores sugieren que los errores mit\u00f3ticos descritos podr\u00edan causar la muerte de c\u00e9lulas que son importantes para el desarrollo del cerebro, lo que explica las manifestaciones cl\u00ednicas de este nuevo trastorno hereditario del neurodesarrollo, a saber, la microcefalia y la discapacidad intelectual. Sara Carvalhal ahora seguir\u00e1 esta l\u00ednea de investigaci\u00f3n y estudiar\u00e1 los efectos de los errores de divisi\u00f3n celular en enfermedades raras en su propio laboratorio en el Centro Biom\u00e9dico del Algarve.<\/p>\n
La mayor\u00eda de las enfermedades raras son poco estudiadas y, a menudo, dif\u00edciles de diagnosticar. En el futuro, estos nuevos hallazgos podr\u00edan evitar el diagn\u00f3stico indefinido o err\u00f3neo de pacientes con mutaciones delet\u00e9reas BUB1, con consecuencias directas para su tratamiento, pron\u00f3stico y seguimiento. \u00abEn ni\u00f1os con microcefalia primaria y malformaciones cong\u00e9nitas m\u00faltiples, las mutaciones bial\u00e9licas de la l\u00ednea germinal en BUB1 deben considerarse causales con m\u00e1s frecuencia de lo que se ha hecho hasta ahora\u00bb, dice Ingrid Bader, MD y coautora del estudio, de la Universidad M\u00e9dica Paracelsus de Salzburgo. , Austria, actualmente en el Instituto de Gen\u00e9tica M\u00e9dica y Gen\u00f3mica Aplicada en Tubinga, Alemania. Esta investigaci\u00f3n tambi\u00e9n contribuye a una mejor comprensi\u00f3n de los s\u00edndromes raros que se superponen cl\u00ednica o molecularmente con los pacientes aqu\u00ed descritos, incluida la aneuploid\u00eda variegada en mosaico (MVA), las cohesinopat\u00edas y la microcefalia primaria (MCPH). <\/p>\n
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Los ‘guardias de tr\u00e1fico’ de las c\u00e9lulas pueden ser contraproducentes M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Sara Carvalhal et al, Las mutaciones bial\u00e9licas de BUB1 causan microcefalia, retraso en el desarrollo y efectos variables sobre la cohesi\u00f3n y la segregaci\u00f3n cromos\u00f3mica , Avances cient\u00edficos (2022). DOI: 10.1126\/sciadv.abk0114 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Science Advances <\/p>\n Proporcionado por el Instituto Gulbenkian de Cincia (IGC) Cita<\/strong>: Investigadores identifican a los primeros pacientes con nuevos y raros enfermedad causada por defectos en la divisi\u00f3n celular (20 de enero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2022-01-patients-rare-disease-defects-cell.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" FIG. 1. Las mutaciones bial\u00e9licas de la l\u00ednea germinal en BUB1 causan niveles reducidos de prote\u00edna. (A) Genealog\u00edas familiares (basadas en WES) y confirmaci\u00f3n de Sanger a partir de fibroblastos primarios. Nomenclatura NM_004336.5. (B) El ADNc de fibroblastos primarios P2 se amplific\u00f3 por PCR utilizando los cebadores indicados (flechas rojas) y se analiz\u00f3 en gel … Continuar leyendo \u00abInvestigadores identifican a los primeros pacientes con una nueva enfermedad rara causada por defectos en la divisi\u00f3n celular\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-6340","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6340","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=6340"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6340\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=6340"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=6340"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=6340"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}