Cr\u00e9dito: Wikipedia <\/p>\n
Alrededor de la mitad del genoma est\u00e1 formado por elementos transponibles o \u00abgenes saltadores\u00bb que se derivan de antiguas integraciones virales. Persisten en varios estados de descomposici\u00f3n, como un antiguo dep\u00f3sito de chatarra en el que se pueden recolectar y reutilizar piezas de veh\u00edculos viejos desguazados. Si bien la mayor\u00eda de estas secuencias son basura, se pueden encontrar tesoros en su mineral. <\/p>\n
Retrotransposones que son espec\u00edficos de los mam\u00edferos; el elemento com\u00fan LINE-1 (L1), por ejemplo, comprende una clase de transposones que salan nuestros genomas al ritmo de un par de cientos de miles de mini islas gen\u00e9ticas. Eso es alrededor del 20% de nuestra secuencia total. De los pocos miles de L1 que todav\u00eda son en su mayor\u00eda de longitud completa, solo alrededor de 100 han mantenido su potencial de codificaci\u00f3n completo, es decir, todav\u00eda pueden moverse por el genoma por retrotransposici\u00f3n. Esto implica un mecanismo de copiar y pegar que utiliza una transcriptasa inversa especificada en su segundo y \u00faltimo marco de lectura abierto, com\u00fanmente designado como ORF2.<\/p>\n
Tal vez no sea sorprendente que los eventos de retrotransposici\u00f3n a menudo sean disruptivos, transformadores y en algunos casos, incluso deseable. Los retrotransposones tienen una inclinaci\u00f3n por la integraci\u00f3n oportunista en sitios de da\u00f1o de ADN existente, como, por ejemplo, en roturas de doble cadena. En una revisi\u00f3n reciente publicada en Frontiers in Aging Neuroscience, los investigadores describen c\u00f3mo los retrotransposones tambi\u00e9n pueden ir un paso m\u00e1s all\u00e1 e iniciar da\u00f1os en el ADN, da\u00f1os que, de hecho, parecen ser la base de muchas enfermedades neurodegenerativas comunes y poco comunes. <\/p>\n
La ubicuidad esencial de la retrotransposici\u00f3n aparentemente ha tomado por sorpresa a gran parte de la comunidad biol\u00f3gica en el sentido de que de repente, ya menudo muy claramente, puede explicar muchas de sus preguntas y b\u00fasquedas sin respuesta m\u00e1s desconcertantes. Por ejemplo, ahora parece que todas (o al menos 300.000) de las regiones reguladoras cr\u00edticas de nuestro genoma, los potenciadores y promotores en la parte delantera de los genes, derivan en \u00faltima instancia de restos de insertos retrovirales. Algunos incluso han sugerido que las secuencias de localizaci\u00f3n mitocondrial podr\u00edan haber evolucionado o haber sido insertadas por retrotransposones. Adem\u00e1s, ahora se sabe que muchos de nuestros genes tradicionales descienden de los genes retrovirales comunes y corrientes gag, pol o env que fueron cooptados para un nuevo uso. <\/p>\n
Por ejemplo, los dominios RNasaH e integrasa del gen retroviral pol sirvieron en \u00faltima instancia para proporcionar los componentes b\u00e1sicos de nuestros sistemas inmunol\u00f3gicos modernos. De manera similar, la prote\u00edna syncytin1 cr\u00edtica (que puede tener una secuencia significativa y una semejanza funcional con la prote\u00edna espiga ahora familiar del SARS-CoV-2) se deriva del gen env del locus HERV-W (Retrovirus end\u00f3geno humano) ERVWE-1, y tiene una funci\u00f3n indispensable en el desarrollo de la placenta. La expresi\u00f3n de sincitina aumenta significativamente en la esclerosis m\u00faltiple. Tambi\u00e9n causa citotoxicidad en astrocitos in vitro y p\u00e9rdida de oligodendrocitos y desmielinizaci\u00f3n en ratones transg\u00e9nicos. Muchas otras innovaciones nucleares emblem\u00e1ticas, como el advenimiento del empalme de ARNm, probablemente tambi\u00e9n fueron obsequios retrovirales. <\/p>\n
La epifan\u00eda viral comenz\u00f3 en serio hace alg\u00fan tiempo, cuando Fred Gage del Instituto Salk descart\u00f3 rotundamente la idea de que los retrotransposones eran par\u00e1sitos gen\u00e9ticos que evolucionaron para ser activos solo en las c\u00e9lulas germinales (que podr\u00edan propagarlos). en 2005. Su grupo demostr\u00f3 que las c\u00e9lulas som\u00e1ticas en toda regla, en particular las c\u00e9lulas precursoras neuronales del hipocampo, son anfitriones listos y dispuestos para la fiesta de transposici\u00f3n. Si bien las estimaciones var\u00edan ampliamente, el trabajo de su laboratorio y otros sugiere que las neuronas en desarrollo podr\u00edan verse afectadas por una docena de eventos de transposici\u00f3n en el camino hacia la madurez. Esto implica que nuestros cerebros, y probablemente tambi\u00e9n nuestros cuerpos, son significativamente mosaicos en el sentido de que las c\u00e9lulas vecinas del mismo fenotipo putativo pueden tener arquitecturas gen\u00f3micas notablemente diferentes debido a eventos de transposici\u00f3n oportunos.<\/p>\n
Junto a estos prodigiosos anuncios fue una observaci\u00f3n paralela de que en realidad se transcribe mucho m\u00e1s del genoma de lo que se hab\u00eda apreciado anteriormente. En lugar de que solo unos pocos genes se expresen aqu\u00ed o all\u00e1, los estudios revelaron que m\u00e1s del 80 por ciento de nuestro genoma completo probablemente se traduzca en alg\u00fan tipo de ARN. Con la mitad de un genoma de adiciones retrovirales, muchas de estas transcripciones son, sin duda, retrotransposones de un tipo u otro. <\/p>\n
No hace falta decir que las c\u00e9lulas no han soportado estos ataques virales de brazos cruzados. Teniendo en cuenta que las inserciones de LINE-1 representan al menos 1 de cada 250 mutaciones patog\u00e9nicas en enfermedades humanas, la represi\u00f3n de la amenaza inminente de retrotransposici\u00f3n se ha convertido necesariamente en una de las preocupaciones centrales de la c\u00e9lula. Las c\u00e9lulas germinales, en particular, se valen de prote\u00ednas especiales para manejar eventos de retrotransposici\u00f3n incipientes cuando son m\u00e1s vulnerables, durante sus varios episodios de reinicio gen\u00e9tico. Estas transiciones necesarias ocurren cuando los patrones de metilaci\u00f3n del ADN y las histonas se limpian y luego se completan nuevamente mediante la actividad de las metiltransferasas dedicadas. Cuando la represi\u00f3n de los retrotransposones por metilaci\u00f3n no es suficiente, se despliega la segunda l\u00ednea de defensa, a saber, las muchas variedades de peque\u00f1os ARN de interferencia. De hecho, ambos mecanismos que ahora se encuentran de forma ubicua probablemente tambi\u00e9n evolucionaron originalmente para la defensa contra la activaci\u00f3n viral end\u00f3gena domesticada. <\/p>\n
Al fallar la protecci\u00f3n de los microARN, los retrotransposones rebeldes son tratados en el citoplasma por prote\u00ednas dedicadas del sistema inmunitario innato junto con el secuestro selectivo en ves\u00edculas aut\u00f3fagas. Estos sistemas de defensa de interfer\u00f3n y sirtuina se superponen con los que detectan \u00e1cidos nucleicos citoplasm\u00e1ticos de diversos tipos de infecciones virales externas y conducen a la senescencia celular o incluso a la apoptosis. Curiosamente, como ocurre con muchas cosas peligrosas (me viene a la mente el ox\u00edgeno), muchas c\u00e9lulas diferenciadas han descubierto que la retrotransposici\u00f3n tambi\u00e9n puede ser un poderoso aliado, al menos mientras las c\u00e9lulas son j\u00f3venes y pueden mantenerlas bajo control. Las neuronas son particularmente laxas cuando se trata de represi\u00f3n, y aqu\u00ed es donde las cosas empiezan a ponerse interesantes. Los retrotransposones, particularmente porque se vinculan con los mecanismos de reparaci\u00f3n del ADN, ahora figuran significativamente en muchas de nuestras capacidades mentales m\u00e1s preciadas, nuestra preciada memoria y, concomitantemente, su sue\u00f1o reparador. <\/p>\n
Ahora parece ser el caso de que la actividad transcripcional de los muchos genes tempranos inmediatos en el cerebro que est\u00e1n cr\u00edticamente relacionados con el aumento de la actividad de picos neurales en la supuesta formaci\u00f3n de recuerdos persistentes son en gran parte inseparables de la formaci\u00f3n de roturas de ADN de doble cadena y su posterior reparaci\u00f3n. Perm\u00edtanme decirlo nuevamente: todo lo que realmente somos, o al menos lo que apreciamos para recordar alg\u00fan d\u00eda, eventualmente se reduce al mantenimiento del ADN. Esta l\u00ednea de investigaci\u00f3n alcanz\u00f3 un crescendo dram\u00e1tico el mes pasado con el informe de que el da\u00f1o en el ADN desencadena directamente el sue\u00f1o a trav\u00e9s de la v\u00eda de reparaci\u00f3n de poli ADP ribosa polimerasa 1 (Parp1). En este sentido, las rupturas de doble cadena no son solo participantes activos, sino tambi\u00e9n los componentes integrales de lo que podr\u00edamos intuir como los procesos neuronales.<\/p>\n
Este mecanismo cierra el c\u00edrculo, pasando del aumento de la actividad neuronal y los cambios posteriores. en patrones y niveles de expresi\u00f3n g\u00e9nica, hasta la interrupci\u00f3n y reparaci\u00f3n del ADN durante la formaci\u00f3n de la memoria y el sue\u00f1o. En pocas palabras, el modo de acci\u00f3n predominante aqu\u00ed implica alg\u00fan tipo de activaci\u00f3n mec\u00e1nica o agitaci\u00f3n de las regiones promotoras de genes. Por ejemplo, las topoisomerasas liberan estr\u00e9s torsional durante la transcripci\u00f3n del ADN, un efecto que se vuelve notable en muchos de los genes extremadamente largos que utilizan las neuronas. El gen transcrito m\u00e1s largo es un t\u00edtulo codiciado y a menudo cuestionado, pero los precursores incluyen el locus del gen Ube3a-ATS (> 1 Mb) involucrado en el autismo y el gen DMD asociado con la distrofia muscular de Duchenne. <\/p>\n
El gen DMD tiene una longitud de unas 2100 kilobases y tarda 16 horas en transcribirse. Tenga en cuenta que esto es m\u00e1s tiempo de lo que podr\u00eda tardar en dividirse algunas c\u00e9lulas neuronales en desarrollo. Lo que esto significa es que si las c\u00e9lulas se replican m\u00e1s r\u00e1pido de lo que pueden terminar su expresi\u00f3n de prote\u00ednas, es probable que haya colisiones entre la maquinaria de replicaci\u00f3n y transcripci\u00f3n. Al ser post-mit\u00f3ticas, las neuronas maduras han desarrollado mecanismos de reparaci\u00f3n r\u00e1pidos y locales que no dependen de la replicaci\u00f3n para inducir sus prote\u00ednas de reparaci\u00f3n constituyentes. Es de destacar que las neuronas (y, por cierto, sus mitocondrias), solo pueden acceder d\u00e9bilmente a la reparaci\u00f3n de recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga dependiente del ciclo celular que normalmente maneja las roturas de doble cadena sin error mediante el uso de una cadena de referencia hom\u00f3loga disponible. Cuando la reparaci\u00f3n falla por enfermedad o envejecimiento, o debido a una activaci\u00f3n inapropiada del transpos\u00f3n, vemos el resultado familiar. Los investigadores descubrieron recientemente que las neuronas posmit\u00f3ticas pueden replicar su ADN de forma an\u00f3mala y volver a entrar en el ciclo celular, especialmente en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Incapaces de terminar el ciclo con una divisi\u00f3n celular adecuada, estas neuronas probablemente se volver\u00edan senescentes y persistir\u00edan en alg\u00fan estado desconocido de ploid\u00eda. <\/p>\n
A medida que se comprende cada vez m\u00e1s la importancia del da\u00f1o y la reparaci\u00f3n del ADN, se hace evidente que la competencia por los nucle\u00f3tidos restauradores en los sistemas nerviosos debe ser feroz. Los nucle\u00f3tidos de adenina deben ser relativamente abundantes y mantenerse alejados del equilibrio por razones energ\u00e9ticas, mientras que los nucle\u00f3tidos de guanina deben estar correctamente equilibrados entre sus formas c\u00edclicas y fosforiladas de forma m\u00faltiple de acuerdo con sus requisitos de se\u00f1alizaci\u00f3n. El acceso a los nucle\u00f3tidos y el mantenimiento de sus niveles en las proporciones justas para una reparaci\u00f3n confiable y la replicaci\u00f3n mitocondrial ahora se pueden comprender cada vez m\u00e1s como la principal fuerza impulsora y organizadora que subyace a la estructura neuronal. Muchas de las mismas observaciones con respecto a la providencia del da\u00f1o del ADN y los procesos de reparaci\u00f3n podr\u00edan aplicarse igualmente al c\u00e1ncer. Cada tipo de c\u00e9lula y org\u00e1nulo tiene su propio conjunto exclusivo de prote\u00ednas de s\u00edntesis de nucle\u00f3tidos, recuperaci\u00f3n y reparaci\u00f3n y, en consecuencia, sus niveles de nucle\u00f3tidos y preferencias de codones preferidos. <\/p>\n
Quiz\u00e1s la mejor manera que tenemos actualmente para penetrar y comprender esta compleja red de enzimas que controlan los nucle\u00f3tidos es comenzar con las bases que se encuentran en el punto cr\u00edtico del ADN y el ARN, lo que podr\u00edamos llamar el nexo timina-uracilo. . Dado que las polimerasas no distinguen entre el desoxiuracilo (principalmente dUTP) y la tiamina, es previsible que el dUTP llegue a nuestro ADN end\u00f3geno y tambi\u00e9n a cualquier intermediario de ADN viral que nos infecte. Por lo tanto, tanto nosotros como los virus retenemos una amplia paleta de uracilo glucosilasas para reparar r\u00e1pidamente cualquier ADN da\u00f1ado por uracilo. Tambi\u00e9n contamos con un arsenal complementario de enzimas degradadoras de dUTP para reducir los niveles de dUTP libres o convertir sus bases en citosinas. Curiosamente, los retrovirus asimilados que se han degradado o transformado en retrotransposones a\u00fan suelen retener uracilo glucosilasas de una forma u otra. Si bien estas son ahora \u00e1reas activas de descubrimiento de f\u00e1rmacos, particularmente para f\u00e1rmacos antivirales que podr\u00edan ser espec\u00edficos para uracilo glicosilasas extra\u00f1as, es un campo relativamente nuevo y queda mucho por explorar. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Modos de la l\u00ednea 1 de entrada nuclear y retrotransposici\u00f3n M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Eugenie Peze-Heidsieck et al, Retrotransposons as a Source of DNA Damage in Neurodegeneration, Frontiers in Aging Neuroscience ( 2022). DOI: 10.3389\/fnagi.2021.786897 <\/p>\n 2022 Science X Network <\/p>\n Cita<\/strong>: C\u00f3mo los retrotransposones controlan el cerebro (12 de enero de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https:\/\/medicalxpress.com \/news\/2022-01-retrotransposons-brain.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Cr\u00e9dito: Wikipedia Alrededor de la mitad del genoma est\u00e1 formado por elementos transponibles o \u00abgenes saltadores\u00bb que se derivan de antiguas integraciones virales. Persisten en varios estados de descomposici\u00f3n, como un antiguo dep\u00f3sito de chatarra en el que se pueden recolectar y reutilizar piezas de veh\u00edculos viejos desguazados. Si bien la mayor\u00eda de estas secuencias … Continuar leyendo \u00abC\u00f3mo los retrotransposones controlan el cerebro\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-6888","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6888","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=6888"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6888\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=6888"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=6888"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=6888"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}