Fig. 1: Identificaci\u00f3n de prote\u00ednas que interact\u00faan con PARP1 atrapadas. a, Esquema que describe la identificaci\u00f3n de interactomas de prote\u00edna PARP1 atrapados a trav\u00e9s de RIME o etiquetado de proximidad vinculado a espectrometr\u00eda de masas. Las c\u00e9lulas se expusieron a PARPi+MMS (para permitir la captura) o MMS (sin captura) durante 1 h, despu\u00e9s de lo cual se identificaron las prote\u00ednas pr\u00f3ximas\/que interact\u00faan con PARP1 mediante an\u00e1lisis de espectrometr\u00eda de masas. BP, biotina-fenol. b, Ensayo clonog\u00e9nico que ilustra la restauraci\u00f3n de la sensibilidad PARPi en las c\u00e9lulas PARP1\/CAL51 complementadas como se describe en a. La expresi\u00f3n de la prote\u00edna PARP1 en los diferentes clones se muestra en los datos ampliados, Fig. 1a. c, Cuantificaci\u00f3n del ensayo de formaci\u00f3n de colonias que se muestra en b; los datos son la media de dos r\u00e9plicas biol\u00f3gicas. d, la prote\u00edna PARP1WTApex2eGFP se localiza en sitios de da\u00f1o en el ADN, genera PAR y puede ser atrapada por PARPi. Las c\u00e9lulas que expresan PARP1WTApex2eGFP se transfectaron con un sensor PAR, un dominio de uni\u00f3n a PAR PBZ fusionado con mRuby2 (izquierda). PARP1WTApex2eGFP y PBZmRuby2 se acumulan en los sitios de microirradiaci\u00f3n UV. La exposici\u00f3n a talazoparib 100 nM provoca una acumulaci\u00f3n sostenida de PARP1WTApex2eGFP (centro) pero anula la producci\u00f3n de PAR (derecha). Los datos representan dos experimentos independientes con resultados similares. DMSO, dimetilsulf\u00f3xido. e,f, interacciones de PARP1 que se enriquecen en condiciones de captura de PARP1 (seg\u00fan lo definido por la proporci\u00f3n de PSM ((talazoparib+MMS)MMS) y puntuaciones de MS). Se muestran diagramas de dispersi\u00f3n para PARP1WTeGFP (e) y PARP1del.p.119K120SeGFP (f) RIME. g, interacciones de PARP1 que se enriquecen en condiciones de captura de PARP1 para el etiquetado de proximidad PARP1WTApex2eGFP. RIME y el etiquetado de proximidad se realizaron en tres experimentos independientes. h, Un gr\u00e1fico que traza el PSM frente a la puntuaci\u00f3n de MS para las interacciones de etiquetado de proximidad PARP1WTApex2eGFP muestra que p97 se encuentra entre las prote\u00ednas m\u00e1s abundantes identificadas en el etiquetado de proximidad PARP1WTApex2eGFP. Credit:DOI: 10.1038\/s41556-021-00807-6 <\/p>\n
Los cient\u00edficos han revelado c\u00f3mo el c\u00e1ncer puede resistir los inhibidores de PARP, un medicamento de precisi\u00f3n utilizado para tratar a miles de pacientes en todo el mundo. <\/p>\n
Su estudio descubri\u00f3 que algunas c\u00e9lulas cancerosas podr\u00edan esquivar los efectos de los inhibidores de PARP, al eliminar las prote\u00ednas PARP que quedan atrapadas en su ADN.<\/p>\n
Los investigadores creen que los medicamentos existentes, incluido un medicamento utilizado para tratar la adicci\u00f3n al alcohol, podr\u00edan podr\u00eda usarse para hacer que los inhibidores de PARP sean m\u00e1s efectivos al evitar que las c\u00e9lulas cancerosas eliminen PARP.<\/p>\n
En el futuro, los hallazgos tambi\u00e9n podr\u00edan ayudar a predecir qu\u00e9 pacientes tienen m\u00e1s probabilidades de responder a los inhibidores de PARP.<\/p>\n
El estudio, dirigido por cient\u00edficos del Instituto de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer de Londres, se publica en Nature Cell Biology y fue financiado por Cancer Research UK, con apoyo adicional de Breast Cancer Now.<\/p>\n
Inhibidores de PARP<\/p>\n
Los inhibidores de PARP, que incluyen olaparib y rucaparib, se usan para tratar a algunos pacientes con c\u00e1ncer de ovario, mama, pr\u00f3stata y p\u00e1ncreas, generalmente pacientes que han heredado un gen BRCA1 o BRCA2 defectuoso.<\/p>\n
Hasta ahora , m\u00e1s de 30.000 pacientes han sido tratados con olaparib en todo el mundo.<\/p>\n
Los inhibidores de PARP se dirigen a PARP1, una de las herramientas de reparaci\u00f3n del ADN, inactiv\u00e1ndolo y bloque\u00e1ndolo en su lugar, atrapado en el ADN. Esto no solo detiene la reparaci\u00f3n del ADN, sino que la captura de PARP1 en el ADN eventualmente causar\u00e1 la muerte de las c\u00e9lulas cancerosas. Pero los inhibidores de PARP no funcionan para todos, y se estima que m\u00e1s del 40 por ciento de los pacientes con un gen BRCA1 o BRCA2 defectuoso no responden a ellos.<\/p>\n
Para entender esto mejor, el profesor Chris Lord y su El equipo del Instituto de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer (ICR, por sus siglas en ingl\u00e9s) us\u00f3 l\u00edneas celulares y t\u00e9cnicas de an\u00e1lisis de prote\u00ednas para descubrir c\u00f3mo las c\u00e9lulas cancerosas se vuelven resistentes.<\/p>\n
El papel de p97<\/p>\n
Buscaron prote\u00ednas que se unieran a PARP1 solo cuando estaba atrapado, y eso podr\u00eda jugar un papel en separarlo del ADN. El equipo descubri\u00f3 que una peque\u00f1a mol\u00e9cula llamada p97 podr\u00eda desempe\u00f1ar un papel crucial en la extracci\u00f3n de PARP1 del ADN, evitando que las c\u00e9lulas cancerosas sean destruidas.<\/p>\n
Los investigadores quer\u00edan ver qu\u00e9 pasaba si se bloqueaba esta \u00faltima etapa. Usaron un \u00aborganoide\u00bb humano, un mini tumor construido con tejido de pacientes con c\u00e1ncer de mama triple negativo y una mutaci\u00f3n BRCA1; alguien que podr\u00eda haber calificado para el tratamiento con inhibidores de PARP.<\/p>\n
El bloqueo de p97 hizo que las c\u00e9lulas cancerosas m\u00e1s vulnerable al inhibidor de PARP talazoparib, lo que sugiere una ruta potencial para abordar la resistencia al tratamiento.Por ejemplo, una dosis de 1 nM de talazoparib mat\u00f3 alrededor del 30 por ciento del organoide canceroso, pero aument\u00f3 al 90 por ciento cuando se combin\u00f3 con un inhibidor de p97 llamado disulfiram. Este hallazgo sugiere que el disulfiram, un f\u00e1rmaco com\u00fanmente utilizado para tratar a personas con adicci\u00f3n al alcohol, podr\u00eda combinarse con inhibidores de PARP para mejorar las posibilidades de un tratamiento exitoso.<\/p>\n
Para el profesor Lord y su equipo, el pr\u00f3ximo desaf\u00edo es traducir su nueva comprensi\u00f3n de la resistencia a los inhibidores de PARP en una forma de predecir qu\u00e9 pacientes deben recibir tratamiento con inhibidores de PARP y qui\u00e9nes estar\u00edan mejor recibiendo un tratamiento diferente contra el c\u00e1ncer.<\/p>\n
Tailo terapia de anillo<\/p>\n
El profesor Chris Lord, profesor de gen\u00f3mica del c\u00e1ncer en el Instituto de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer de Londres, dijo:<\/p>\n
\u00abLos inhibidores de PARP son una de las clases m\u00e1s interesantes de medicina de precisi\u00f3n en el tratamiento del c\u00e1ncer tratamiento hoy en d\u00eda, pero solo ahora estamos obteniendo una comprensi\u00f3n m\u00e1s completa de por qu\u00e9 funcionan en algunos pacientes pero no en otros.<\/p>\n
\u00abAhora que hemos descubierto el papel de p97 en el control de la resistencia al inhibidor de PARP, podr\u00edamos, en el futuro ofrecer tratamientos que podr\u00edan salvar muchas m\u00e1s vidas.<\/p>\n
\u00abCreemos que nuestros hallazgos nos ayudar\u00e1n a predecir qu\u00e9 pacientes deben recibir un inhibidor de PARP, qu\u00e9 pacientes podr\u00edan necesitar combinar un inhibidor de PARP con otros medicamentos para tener la mejor oportunidad de tratamiento exitoso, o qu\u00e9 pacientes podr\u00edan estar mejor con un tratamiento diferente\u00bb.<\/p>\n
Comprender el mecanismo detr\u00e1s de la resistencia<\/p>\n
Michelle Mitchell, directora ejecutiva de Cancer Research UK, dijo: \u00bb Nuestros cient\u00edficos ayudaron a descubrir el gen BRCA hace m\u00e1s de 25 a\u00f1os. Ahora tenemos medicamentos que atacan esta mutaci\u00f3n, que han salvado muchas vidas.<\/p>\n
\u00abPero sabemos que el c\u00e1ncer puede burlar r\u00e1pidamente incluso a los mejores tratamientos. Es importante comprender los mecanismos detr\u00e1s de la resistencia para que podamos tomar las medicamentos que ya tenemos funcionan mejor y para m\u00e1s personas.<\/p>\n
\u00abUsar nuevas combinaciones de medicamentos que ya est\u00e1n disponibles es una forma inteligente de adelantarnos al c\u00e1ncer, y necesitaremos m\u00e1s investigaci\u00f3n para saber cu\u00e1n efectivos este enfoque podr\u00eda ser para los inhibidores de PARP. Pero los hallazgos de este estudio son una nueva forma prometedora de aumentar las probabilidades a favor del paciente, al ofrecerles el tratamiento que mejor les funcione\u00bb.<\/p>\n
\u00abEsperamos que esta investigaci\u00f3n conduzca a nuevas opciones de tratamiento’<\/p>\n
Dr. Simon Vincent, director de investigaci\u00f3n, apoyo e influencia de Breast Cancer Now, dijo: \u00abLas personas que han heredado un gen alterado tendr\u00e1n un mayor riesgo de desarrollar c\u00e1ncer de mama y cada a\u00f1o miles de personas en el Reino Unido con un gen BRCA1 o BRCA2 alterado son diagnosticados con la enfermedad.<\/p>\n
\u00abLos medicamentos inhibidores de PARP funcionan bien contra las c\u00e9lulas cancerosas con un gen BRCA alterado, sin embargo, no funcionan para todos y algunos c\u00e1nceres se vuelven resistentes a este tratamiento dirigido, por lo que es importante seguimos financiando investigaciones para comprender la resistencia a los medicamentos. De manera emocionante, esta investigaci\u00f3n sugiere que un medicamento que se usa actualmente para tratar la adicci\u00f3n al alcohol podr\u00eda usarse en combinaci\u00f3n con inhibidores de PARP para hacer que el tratamiento para el c\u00e1ncer de mama, causado por un gen BRCA alterado, sea m\u00e1s efectivo. Esperamos que esta investigaci\u00f3n conduzca a nuevas opciones de tratamiento y mejores formas de adaptar la terapia a cada paciente individual, para que todos puedan recibir el tratamiento que mejor les funcione.<\/p>\n
\u00abEste avance es testimonio de los esfuerzos incansables de investigadores de clase mundial, incluidos muchos investigadores del Reino Unido financiados por Breast Cancer Now que, durante los \u00faltimos 20 a\u00f1os, han ayudado a desarrollar medicamentos inhibidores de PARP y han sentado las bases para este prometedor descubrimiento\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Los investigadores identifican c\u00f3mo los inhibidores de PARP combaten las c\u00e9lulas tumorales BRCA1 y BRCA2 M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Dragomir B. Krastev et al, La ATPasa p97 dependiente de ubiquitina elimina la PARP1 citot\u00f3xica atrapada de la cromatina, Biolog\u00eda celular de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038\/s41556-021-00807-6 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Nature Cell Biology <\/p>\n Proporcionado por el Instituto de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer Cita<\/strong>: Estudio descubre c\u00f3mo los c\u00e1nceres resisten el tratamiento dirigido (2022, 11 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2022-01-uncovers-cancers-resist-treatment.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Fig. 1: Identificaci\u00f3n de prote\u00ednas que interact\u00faan con PARP1 atrapadas. a, Esquema que describe la identificaci\u00f3n de interactomas de prote\u00edna PARP1 atrapados a trav\u00e9s de RIME o etiquetado de proximidad vinculado a espectrometr\u00eda de masas. Las c\u00e9lulas se expusieron a PARPi+MMS (para permitir la captura) o MMS (sin captura) durante 1 h, despu\u00e9s de lo … Continuar leyendo \u00abEstudio descubre c\u00f3mo los c\u00e1nceres resisten el tratamiento dirigido\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-6976","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6976","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=6976"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6976\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=6976"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=6976"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=6976"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}