En este estudio, se extrajo -secretasa de c\u00e9lulas de tipo salvaje (WT) y de c\u00e9lulas portadoras de mutaciones gen\u00e9ticas relacionadas con FAD (mutaciones en presenilina 1: L85P, I143T, H163R, L166P, G206V, I213T, M233T, C263F, E273A, E280A, L286V, G384A y delta E9). La enzima se mezcl\u00f3 con su sustrato in vitro para generar A, el dominio intracelular amiloide (AICD) y otros p\u00e9ptidos. Dados los niveles variables de A en las muestras, los datos se normalizaron a los niveles de AICD. La proporci\u00f3n de VIVIT (p\u00e9ptido liberado durante la escisi\u00f3n enzim\u00e1tica de A48 a A43) a AICD se correlacion\u00f3 con la edad de inicio. El c\u00edrculo abierto indica la enzima WT y los c\u00edrculos cerrados indican las enzimas mutantes FAD. Todos los experimentos se repitieron por triplicado. Cr\u00e9dito: Nobuto Kakuda de la Universidad de Doshisha <\/p>\n
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurol\u00f3gica progresiva que provoca deficiencias en la memoria y la cognici\u00f3n. Se cree que la AD es el resultado de la deposici\u00f3n de \u00abplacas\u00bb de prote\u00ednas que consisten en prote\u00ednas beta amiloides (A) generadas secuencialmente a trav\u00e9s de la enzima -secretasa. Aunque la mayor\u00eda de los casos de AD son espor\u00e1dicos o de inicio tard\u00edo, tambi\u00e9n se observa AD de inicio temprano o familiar (FAD) causado por mutaciones en los genes que codifican la secretasa. Las diferencias en el procesamiento secuencial de las prote\u00ednas A entre la EA espor\u00e1dica y la FAD hasta ahora no han quedado claras. <\/p>\n
En un estudio reciente publicado en Translational Psychiatry, investigadores de Jap\u00f3n buscaron conocimientos m\u00e1s profundos sobre los mecanismos moleculares de la generaci\u00f3n A y la actividad de la -secretasa en FAD. Examinaron sistem\u00e1ticamente los niveles de diferentes prote\u00ednas A en pacientes con FAD causada por mutaciones en la presenilina 1 (PS1), un gen que codifica parte del complejo -secretasa. El Dr. Nobuto Kakuda, quien dirigi\u00f3 este estudio, dice: \u00abLa aparici\u00f3n de FAD ocurre entre las edades de 40 y 60 a\u00f1os debido a diferentes prote\u00ednas A. Aunque ciertas prote\u00ednas A se generan predominantemente en FAD, los mecanismos subyacentes a las alteraciones no estaban claros\u00bb. Nuestro estudio tuvo como objetivo cerrar estas brechas\u00bb.<\/p>\n
Dado que las prote\u00ednas A se generan secuencialmente en pacientes con EA, los investigadores primero examinaron la concentraci\u00f3n de A38, A40, A42 y A42 en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo (LCR) de pacientes con mutaciones en FAD y PS1. \u00abEn el cerebro, hay dos v\u00edas de producci\u00f3n de A. Primero, la prote\u00edna precursora de amiloide se escinde para generar A49 y A48. A49 se escinde a\u00fan m\u00e1s en A46 y A43 y luego en A40. Por el contrario, A48 se escinde en A45 y A42. y luego a A38. Por lo tanto, los niveles de estas prote\u00ednas pueden ayudarnos a comprender el estado de progresi\u00f3n de A y AD\u00bb, explica el Dr. Kakuda. Los investigadores encontraron que en algunos pacientes con FAD, aunque se detectaron niveles bajos de A38, A40 y A42 en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo, los niveles de A43 no cambiaron, lo que indica una generaci\u00f3n estable de A43. <\/p>\n
Los investigadores continuaron validando estos hallazgos en c\u00e9lulas cultivadas que expresan una forma mutante de PS1. Utilizando ensayos de secretasa in vitro, confirmaron que, aunque la generaci\u00f3n de A38, A40 y A42 es menor en las c\u00e9lulas con mutaciones en PS1 que en las c\u00e9lulas de tipo salvaje, la generaci\u00f3n de A43 no se ve afectada. Adem\u00e1s, la relaci\u00f3n entre el nivel de A43 y el nivel del dominio intracelular de la prote\u00edna precursora de amiloide (AICD) se elev\u00f3 en estas c\u00e9lulas, lo que indica adem\u00e1s una mayor generaci\u00f3n de A43. Juntos, estos hallazgos proporcionaron evidencia s\u00f3lida que respalda su hip\u00f3tesis inicial: el mecanismo de procesamiento A parec\u00eda ser diferente en FAD en comparaci\u00f3n con la EA espor\u00e1dica.<\/p>\n
A continuaci\u00f3n, el equipo us\u00f3 cromatograf\u00eda l\u00edquida y espectrometr\u00eda de masas para comprender estos mecanismos alterados con m\u00e1s detalle. Sus hallazgos revelaron que en los mutantes de PS1, A43 no se gener\u00f3 solo a partir de A46, como en la EA espor\u00e1dica, sino tambi\u00e9n a partir de A48. \u00abMedimos la liberaci\u00f3n de varios p\u00e9ptidos generados durante la generaci\u00f3n A usando espectrometr\u00eda de masas. De esta manera, pudimos encontrar la fuente del A43 adicional generado en casos de FAD\u00bb, dice el Dr. Kakuda. <\/p>\n
Los investigadores se toparon con un fen\u00f3meno a\u00fan m\u00e1s interesante. Descubrieron que la proporci\u00f3n de VIVIT, un p\u00e9ptido generado durante la escisi\u00f3n de A48A43, a AICD, una parte del precursor amiloide, cambiaba con la edad de inicio de la FAD. Una relaci\u00f3n VIVIT\/AICD m\u00e1s alta, que indicaba una etapa m\u00e1s alta de progresi\u00f3n de la enfermedad, se correlacion\u00f3 con una edad de inicio m\u00e1s temprana. \u00abLa identificaci\u00f3n de esta correlaci\u00f3n marca un hito importante en la investigaci\u00f3n de la EA. Al medir los niveles de VIVIT, pudimos predecir la edad de inicio en pacientes con antecedentes familiares de FAD. Eso nos permitir\u00e1 realizar intervenciones preventivas incluso antes del inicio de la enfermedad\u00bb, dice Dra. Kakuda. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
AAIC: la cin\u00e9tica de rotaci\u00f3n var\u00eda para diferentes isoformas de beta amiloide M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Nobuto Kakuda et al, Switched A43 generation in familiar Alzheimer’s disease with presenilin 1 mutation, Translational Psychiatry (2021) ). DOI: 10.1038\/s41398-021-01684-1 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Translational Psychiatry <\/p>\n Proporcionado por la Universidad de Doshisha Cita<\/strong>: Generaci\u00f3n A43 en la enfermedad de Alzheimer familiar: Nuevos conocimientos sobre inicio de la enfermedad (2022, 7 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2022-01-a43-familiar-alzheimer-disease-insights.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" En este estudio, se extrajo -secretasa de c\u00e9lulas de tipo salvaje (WT) y de c\u00e9lulas portadoras de mutaciones gen\u00e9ticas relacionadas con FAD (mutaciones en presenilina 1: L85P, I143T, H163R, L166P, G206V, I213T, M233T, C263F, E273A, E280A, L286V, G384A y delta E9). La enzima se mezcl\u00f3 con su sustrato in vitro para generar A, el dominio … Continuar leyendo \u00abGeneraci\u00f3n de A\u03b243 en la enfermedad de Alzheimer familiar: Nuevos conocimientos sobre el inicio de la enfermedad\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-7230","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7230","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7230"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7230\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7230"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=7230"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=7230"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}