Un frotis de aspirado de m\u00e9dula \u00f3sea te\u00f1ido con Wright de un paciente con leucemia linfobl\u00e1stica aguda de c\u00e9lulas B precursoras. Cr\u00e9dito: VashiDonsk\/Wikimedia\/CC BY-SA 3.0 <\/p>\n
El empalme aberrante de los ARN mensajeros que codifican el ant\u00edgeno de superficie CD22 conduce a la regulaci\u00f3n a la baja de esta prote\u00edna en la leucemia linfobl\u00e1stica B pedi\u00e1trica (B-ALL), lo que hace que las c\u00e9lulas malignas sean resistentes a los efectos del CD22 -inmunoterapias dirigidas, seg\u00fan un estudio reciente realizado por investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP). Los hallazgos podr\u00edan permitir a los onc\u00f3logos evaluar a nuevos pacientes para ver si sus c\u00e9lulas leuc\u00e9micas contienen variantes de ARNm de CD22 empalmadas alternativamente, lo que podr\u00eda revelar qu\u00e9 pacientes podr\u00edan no responder a las terapias anti-CD22 y necesitar\u00edan planes de tratamiento alternativos. El estudio fue publicado en Blood Cancer Discovery. <\/p>\n
\u00abLas c\u00e9lulas cancerosas a menudo evaden la inmunoterapia a trav\u00e9s del llamado escape de ant\u00edgenos, donde los objetivos de las c\u00e9lulas cancerosas ya no son visibles para el sistema inmunitario, incluso si este \u00faltimo se modifica para maximizar la potencia\u00bb, dijo el coautor principal Andrei Thomas- Tikhonenko, Ph.D., Jefe de la Divisi\u00f3n de Patobiolog\u00eda del C\u00e1ncer en CHOP y Profesor de Patolog\u00eda y Medicina de Laboratorio en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania. \u00abA medida que m\u00e1s de estos enfoques de vanguardia se est\u00e1n convirtiendo en terapias de primera l\u00ednea, es de suma importancia identificar a los pacientes con c\u00e1ncer en el momento del diagn\u00f3stico que podr\u00edan no responder o desarrollar resistencia con el tiempo. Una forma de lograr esto es prestando mucha atenci\u00f3n al ARN aberrante. eventos de empalme, como los descritos en nuestro estudio\u00bb.<\/p>\n
La inmunoterapia adoptiva, en la que se usa el propio sistema inmunitario del paciente para matar las c\u00e9lulas cancerosas, ha sido un gran avance en el tratamiento de la LLA-B. Particularmente eficaces son las terapias basadas en receptores de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos (CAR), como tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel. Estas terapias est\u00e1n dirigidas contra CD19, una prote\u00edna que se encuentra en abundancia en la superficie de las c\u00e9lulas B. Sin embargo, a pesar del \u00e9xito de estos tratamientos, cerca de la mitad de los pacientes con B-ALL tratados con inmunoterapia con c\u00e9lulas T CAR anti-CD19 recaen porque el CD19 desaparece de la superficie celular.<\/p>\n
Como \u00faltimo recurso, estos pacientes a menudo se tratan con inmunoterapias dirigidas contra CD22, otra prote\u00edna de superficie exclusiva de las c\u00e9lulas B tanto normales como malignas. Cada vez m\u00e1s, estas inmunoterapias dirigidas a CD22, como el conjugado de anticuerpo y f\u00e1rmaco inotuzumab ozogamicina, tambi\u00e9n se utilizan como terapias de primera l\u00ednea para tratar la B-ALL. Sin embargo, una fracci\u00f3n significativa de pacientes tratados con inotuzumab o c\u00e9lulas T CAR anti-CD22 tambi\u00e9n recaen con el tiempo. Al igual que con CD19, la p\u00e9rdida del ant\u00edgeno diana parece desempe\u00f1ar un papel importante, pero los mecanismos responsables de la desaparici\u00f3n de CD22 a\u00fan no se conocen bien.<\/p>\n
Sabiendo que la disminuci\u00f3n de la prote\u00edna CD22 se produjo a pesar de la producci\u00f3n continua de ARNm de CD22, los investigadores sospecharon que los eventos de empalme alternativos podr\u00edan estar en juego, como hab\u00eda sido el caso de las reca\u00eddas de CD19 negativo. El empalme alternativo permite que un gen codifique m\u00faltiples prote\u00ednas cortando las secuencias de ARN en diferentes puntos e incluyendo u omitiendo distintos exones, las porciones codificantes del ARN. Aunque estudios anteriores hab\u00edan demostrado que CD22 se somete a empalmes alternativos, el papel de estas isoformas de CD22 en el contexto de la inmunoterapia no se hab\u00eda caracterizado.<\/p>\n
Usando secuenciaci\u00f3n de ARN, el ex becario de hematolog\u00eda y oncolog\u00eda pedi\u00e1trica de CHOP, Sisi Zheng, MD y sus colegas identificaron variaciones de empalme dentro de la transcripci\u00f3n de CD22 que prevalecen en B-ALL al comparar datos de m\u00e1s de 200 muestras de B-ALL con datos de m\u00faltiples donantes de m\u00e9dula \u00f3sea sanos. Identificaron numerosas variaciones de corte y empalme en las muestras de B-ALL, incluida una nueva isoforma que implica la omisi\u00f3n de los exones 5 y 6 de CD22 y varias variantes que implican la omisi\u00f3n del ex\u00f3n 2.<\/p>\n
El equipo de investigaci\u00f3n interdisciplinario luego caracteriz\u00f3 estas el papel potencial de las variantes en la resistencia a la inmunoterapia. Descubrieron que aunque la variante CD22 que separa los exones 5 y 6 a\u00fan puede localizarse en la superficie de las c\u00e9lulas B y mantener un dominio intracelular funcional, la omisi\u00f3n de estos exones da como resultado la p\u00e9rdida de parte de la prote\u00edna contra la cual varios anticuerpos y los CAR se adjuntan. Como se anticip\u00f3, esto redujo la eficacia de ciertas inmunoterapias que se hab\u00edan mostrado prometedoras en modelos precl\u00ednicos.<\/p>\n
Adem\u00e1s, los investigadores encontraron que la omisi\u00f3n del ex\u00f3n 2 disminuy\u00f3 notablemente la expresi\u00f3n de todas las isoformas de la prote\u00edna CD22 y dificult\u00f3 el reconocimiento por parte de todos los anticuerpos. , independientemente de sus sitios de uni\u00f3n. Como resultado, el inotuzumab provoc\u00f3 una destrucci\u00f3n inferior de las c\u00e9lulas leuc\u00e9micas in vitro. Luego extendieron esta observaci\u00f3n al estudio de muestras de B-ALL recidivantes de ni\u00f1os tratados con inotuzumab en el ensayo cl\u00ednico de fase 2 del Children’s Oncology Group AALL1621. Los investigadores observaron que la isoforma CD22 que saltaba los exones 2 a 6 era frecuente en esta poblaci\u00f3n de pacientes. En un caso, era la \u00fanica isoforma de CD22 y, como era de esperar, el paciente no respondi\u00f3 al tratamiento con inotuzumab. En otro paciente, la omisi\u00f3n de exones CD22 fue moderada al comienzo del tratamiento, pero aument\u00f3 considerablemente a medida que la enfermedad avanzaba.<\/p>\n
\u00abInotuzumab es un f\u00e1rmaco importante en nuestro arsenal de inmunoterapia para la LLA para ni\u00f1os y adolescentes con leucemia recidivante\u00bb. y ahora se est\u00e1 evaluando en pacientes reci\u00e9n diagnosticados a trav\u00e9s de ensayos cl\u00ednicos de primera l\u00ednea\u00bb, dijo la coautora principal Sarah K. Tasian, MD, jefa del Programa de neoplasias malignas hematol\u00f3gicas en CHOP y profesora asociada de pediatr\u00eda en la Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania. \u00abLas variantes de CD22 identificadas en nuestro estudio pueden ser biomarcadores predictivos de la respuesta frente al fracaso del tratamiento con inotuzumab, as\u00ed como proporcionar una justificaci\u00f3n para la investigaci\u00f3n de estrategias inmunoterap\u00e9uticas celulares y basadas en anticuerpos alternativas\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
El Seattle Children’s abre un ensayo de inmunoterapia de c\u00e9lulas T con CAR CD22 para ni\u00f1os y adultos j\u00f3venes M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Sisi Zheng et al, Modulation of CD22 Protein Expression in Childhood Leukemia by Pervasive Splicing Aberraciones: implicaciones para las inmunoterapias dirigidas por CD22, Blood Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158\/2643-3230.BCD-21-0087 Proporcionado por Children’s Hospital of Philadelphia Cita<\/strong>: Los eventos de empalme de ARN aberrantes en la leucemia linfobl\u00e1stica aguda subyacen a la resistencia a la inmunoterapia (4 de enero de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2022-01-aberrant-rna-splicing-events-acute.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Un frotis de aspirado de m\u00e9dula \u00f3sea te\u00f1ido con Wright de un paciente con leucemia linfobl\u00e1stica aguda de c\u00e9lulas B precursoras. Cr\u00e9dito: VashiDonsk\/Wikimedia\/CC BY-SA 3.0 El empalme aberrante de los ARN mensajeros que codifican el ant\u00edgeno de superficie CD22 conduce a la regulaci\u00f3n a la baja de esta prote\u00edna en la leucemia linfobl\u00e1stica B pedi\u00e1trica … Continuar leyendo \u00abEventos aberrantes de empalme de ARN en la leucemia linfobl\u00e1stica aguda subyacen a la resistencia a la inmunoterapia\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-7500","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7500","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7500"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7500\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7500"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=7500"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=7500"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}