FIG. 1. La sobreexpresi\u00f3n de IRF2BPL disminuye la transcripci\u00f3n, la prote\u00edna y la se\u00f1alizaci\u00f3n de wg en el disco del ala. (A) Esquema de la bolsa del ala en desarrollo donde la expresi\u00f3n de Wg a lo largo del l\u00edmite DV se convierte en el margen del ala adulta. Im\u00e1genes \u00f3pticas del ala de mosca adulta tras la sobreexpresi\u00f3n de construcciones UAS-LacZ o UAS-IRF2BPL con nub-GAL4 a 18C. (B) V\u00eda Wnt en la bolsa del ala en desarrollo en el l\u00edmite DV. (C y D) Disco de ala larval de tercer estadio tras la sobreexpresi\u00f3n de UAS-LacZ o UAS-IRF2BPL con nub-GAL4 a 18C y te\u00f1ido con objetivos anti-Wg o Wnt aguas abajo anti-Cut y anti-Sens (C) o wg- gen informador lacZ (D). N\u00f3tese la ausencia de Wg o sus respondedores aguas abajo por las flechas. (E) Estructura de la prote\u00edna IRF2BPL y esquema de construcciones de deleci\u00f3n. (F) Disco de ala larval de tercer estadio tras la sobreexpresi\u00f3n de construcciones UAS-IRF2BPL con nub-GAL4 a 18 \u00b0C y te\u00f1ido con objetivos anti-Wg o Wnt aguas abajo anti-Cut y anti-Sens. Barras de escala, 40 m. Cr\u00e9dito: DOI: 10.1126\/sciadv.abl5613 <\/p>\n
Un estudio reciente realizado por investigadores del Baylor College of Medicine y del Texas Children’s Hospital es el primero en identificar un mecanismo subyacente y posibles objetivos farmacol\u00f3gicos para un nuevo trastorno neurol\u00f3gico grave en ni\u00f1os llamado NEDAMSS. Los investigadores informan de sus hallazgos en la revista Science Advances. <\/p>\n
El trastorno, llamado NEDAMSS por trastorno del neurodesarrollo con regresi\u00f3n, movimientos anormales, p\u00e9rdida del habla y convulsiones, es causado por mutaciones espont\u00e1neas en el gen similar a la prote\u00edna de uni\u00f3n al factor regulador de interfer\u00f3n 2 (IRF2BPL). En este estudio, el equipo dirigido por los Dres. Hugo Bellen, Paul Marcogliese y Debdeep Dutta en Baylor y el Instituto de Investigaci\u00f3n Neurol\u00f3gica Jan and Dan Duncan (Duncan NRI) en el Texas Children’s emplearon moscas de la fruta para diseccionar la funci\u00f3n biol\u00f3gica de IRF2BPL.<\/p>\n
El equipo encontr\u00f3 que la reducci\u00f3n de Pits (la versi\u00f3n de mosca de IRF2BPL) en las neuronas condujo a un defecto neurol\u00f3gico dependiente de la edad en las moscas, que luego descubrieron que estaba asociado con un aumento en la actividad de la v\u00eda Wnt\/Wingless. Se sabe que la v\u00eda Wnt, la contraparte humana de la v\u00eda Wingless en las moscas, es importante para el correcto desarrollo y funcionamiento de las neuronas y otros \u00f3rganos, y su interrupci\u00f3n da como resultado varios tipos de c\u00e1ncer.<\/p>\n
En colaboraci\u00f3n junto con la Dra. Nan Cher Yeo de la Universidad de Alabama Birmingham y la Dra. Kathrin Meyer del Nationwide Children’s Hospital, confirmaron estos hallazgos en el pez cebra y tambi\u00e9n en c\u00e9lulas derivadas de pacientes.<\/p>\n
En 2018, Marcogliese y Bellen, junto con un equipo de investigadores afiliados a la Red de Enfermedades No Diagnosticadas, una red financiada por los Institutos Nacionales de Salud cuyo objetivo es encontrar variantes gen\u00e9ticas responsables de trastornos no identificados previamente, descubrieron el trastorno NEDAMSS. En colaboraci\u00f3n con los Dres. Shinya Yamamoto, Michael Wangler y otros en Duncan NRI y Baylor, as\u00ed como los Dres. Loren Pena y Vandana Shashi del sitio cl\u00ednico Duke de la UDN, identificaron mutaciones en IRF2BPL como la causa de la regresi\u00f3n severa y constante de las habilidades motoras y del lenguaje en la cohorte inicial de cinco pacientes.<\/p>\n
\u00abHoy, hay 31 pacientes identificados con mutaciones en IRF2BPL\u00bb, dijo Marcogliese, coautor del estudio y asociado postdoctoral en el laboratorio de Bellen. \u00abIRF2BPL ha sido nombrado como ‘uno de los 100 mejores’ genes candidatos para el autismo y sus variantes se han implicado en el parkinsonismo de inicio temprano. Sin embargo, hasta ahora, se sab\u00eda muy poco sobre la funci\u00f3n biol\u00f3gica de este gen y c\u00f3mo su p\u00e9rdida resulta en disfunci\u00f3n neuronal\u00bb.<\/p>\n
IRF2BPL\/Pits act\u00faa a trav\u00e9s de la v\u00eda Wnt\/Wg<\/p>\n
Curiosamente, la sobreexpresi\u00f3n de Pits o IRF2BPL humana en moscas result\u00f3 en alas dentadas y p\u00e9rdida de cerdas, ambos comunes cuando la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n Wnt\/Wingless se altera durante el desarrollo.<\/p>\n
Bas\u00e1ndose en muchas observaciones experimentales, los investigadores concluyeron que Pits y Wnt\/Wg act\u00faan de forma antag\u00f3nica. De acuerdo con estas observaciones en modelos animales, encontraron que la se\u00f1alizaci\u00f3n de Wnt aumenta en pacientes NEDAMSS, cuyas c\u00e9lulas se sabe que tienen niveles reducidos de IRF2BPL.<\/p>\n
Para comprender c\u00f3mo Pits\/IRF2BPL regula la v\u00eda Wg\/Wnt, los investigadores realizaron ensayos bioqu\u00edmicos y espectrometr\u00eda de masas, que revelaron un antagonista de Wnt, la case\u00edna quinasa1, como uno de los principales socios de uni\u00f3n de Pits. Adem\u00e1s, tambi\u00e9n confirmaron interacciones gen\u00e9ticas entre IRF2BPL y CkI.<\/p>\n
En resumen, el estudio muestra una relaci\u00f3n antag\u00f3nica entre IRF2BPL\/Pits y la v\u00eda Wnt\/Wg. Tambi\u00e9n muestra que, en circunstancias normales, IRF2BPL\/Pits regula la funci\u00f3n neuronal al inhibir la v\u00eda Wnt\/Wg. Sin embargo, en los pacientes NEDAMSS, con la p\u00e9rdida de IRF2BPL, los niveles de Wnt en los astrocitos, un tipo prominente de c\u00e9lulas en el cerebro, se elevan. Los investigadores tambi\u00e9n demostraron que pueden suprimir las caracter\u00edsticas asociadas con la p\u00e9rdida de IRF2BPL\/Pits usando inhibidores de Wnt, que han demostrado ser seguros y efectivos en el tratamiento de muchos tipos de c\u00e1ncer.<\/p>\n
\u00abSol\u00eda pasar d\u00e9cadas desde el inicio desde el descubrimiento de un gen novedoso hasta la disecci\u00f3n de su mecanismo biol\u00f3gico para encontrar una terapia\u00bb, dijo Bellen, Profesor de Servicio Distinguido de Gen\u00e9tica Molecular y Humana en Baylor y autor correspondiente del trabajo. \u00abSin embargo, con el enfoque \u00fanico de la UDN que fomenta una estrecha colaboraci\u00f3n entre m\u00e9dicos e investigadores que trabajan en varios sistemas modelo, pudimos pasar de la identificaci\u00f3n inicial de esta mutaci\u00f3n a una terapia potencial en solo tres a\u00f1os. Adem\u00e1s, pudimos progresar agradece r\u00e1pidamente el apoyo continuo de iDREAM For a Cure, as\u00ed como el apoyo adicional de los NIH, por lo que estamos verdaderamente agradecidos. Esperamos traducir estos descubrimientos prometedores en una terapia viable en el futuro\u00bb. <\/p>\n
Explore m\u00e1s<\/p>\n
Trastorno neurol\u00f3gico no diagnosticado previamente relacionado con el gen IRF2BPL M\u00e1s informaci\u00f3n:<\/strong> Paul C. Marcogliese et al, Loss of IRF2BPL perjudica el mantenimiento neuronal a trav\u00e9s del exceso de se\u00f1alizaci\u00f3n Wnt, Science Advances (2022) . DOI: 10.1126\/sciadv.abl5613 Informaci\u00f3n de la revista:<\/strong> Science Advances <\/p>\n Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita<\/strong>: La se\u00f1alizaci\u00f3n de Wnt se identifica como un objetivo en el trastorno NEDAMSS en ni\u00f1os (2022, 1 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https:\/\/medicalxpress.com\/news\/2022-02-wnt-nedamss-disorder-children.html Este documento est\u00e1 sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigaci\u00f3n privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona \u00fanicamente con fines informativos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" FIG. 1. La sobreexpresi\u00f3n de IRF2BPL disminuye la transcripci\u00f3n, la prote\u00edna y la se\u00f1alizaci\u00f3n de wg en el disco del ala. (A) Esquema de la bolsa del ala en desarrollo donde la expresi\u00f3n de Wg a lo largo del l\u00edmite DV se convierte en el margen del ala adulta. Im\u00e1genes \u00f3pticas del ala de mosca … Continuar leyendo \u00abLa se\u00f1alizaci\u00f3n de Wnt se identifica como un objetivo en el trastorno NEDAMSS en ni\u00f1os\u00bb<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-9351","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/9351","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=9351"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/9351\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=9351"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=9351"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.biblia.work\/articulos-salud\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=9351"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}