Después de un exilio dorado de tres años, Calvino regresó a la ciudad que lo expulsó. No aprovechó la oportunidad, sino que fue de mala gana, sintiéndose obligado por la voluntad de Dios a reanudar el trabajo.
Era septiembre de 1541 cuando volvió al púlpito y continuó su exposición de los Salmos, retomando en el mismo lugar que había dejado.
Ahora que Calvin había regresado, se instalaría para vivir en la Ginebra por la que sería famoso.
Al año siguiente vendrían pruebas severas en forma de enfermedad y muerte. La peste que había pasado por Estrasburgo ahora se extendía por Ginebra. Calvin se negó a abandonar su rebaño y buscar seguridad fuera de la ciudad, arriesgando su vida para quedarse y consolar a sus feligreses enfermos.
Luego, en el verano de 1542, nació el único hijo de Calvino y murió solo dos semanas después. Fue un gran golpe. Le escribió a su amigo cercano Viret: «El Señor ciertamente ha infligido una herida severa y amarga en la muerte de nuestro bebé. Pero él mismo es padre y sabe mejor lo que es bueno para sus hijos”.
La esposa de Calvino no tendría más hijos y permanecería enferma hasta su muerte en la primavera de 1549. A su muerte, Calvino volvió a escribir a Viret:
Tú sabes bien cómo tierna, o más bien blanda, es mi mente. Si no se me hubiera dado un poderoso autocontrol, no podría haber aguantado tanto tiempo. Y verdaderamente, la mía no es una fuente común de dolor. Me he quedado sin el mejor compañero de mi vida, uno que, si así hubiera sido ordenado, habría compartido voluntariamente no solo mi pobreza sino incluso mi muerte.
Durante su vida fue la fiel ayudante de mi ministerio. De ella nunca experimenté el más mínimo estorbo. Nunca me molestó durante todo el curso de su enfermedad, pero estaba más preocupada por sus hijos que por ella misma. Como temía que estas preocupaciones privadas pudieran perturbarla en vano, aproveché la ocasión, tres días antes de su muerte, para mencionarle que no dejaría de cumplir con mi deber para con sus hijos.
Otros problemas vendrían de familia. En 1548, la esposa de su hermano Antoine fue encarcelada por sospecha de adulterio y pronto liberada. Nueve años más tarde sería condenada por adulterio con el sirviente de Calvino. La casa de Calvin no fue ajena al escándalo.
Sin embargo, el año 1549 trajo no solo la oscuridad de la muerte de Idelette, sino también un punto brillante eclesiástico. Calvin y Heinrich Bullinger (el sucesor de Zuinglio) redactaron el Consenso de Zúrich, que unió a las iglesias reformadas suizas, reuniendo dos de las primeras corrientes más fuertes de la teología reformada y sentando las bases de lo que todavía llamamos la iglesia reformada en la actualidad.
Pero más allá de este destello de luz, había más confusión por delante. Los «años fatídicos» de Calvin vendría en 1553-1554.