Arrojando luz sobre la agregación de proteínas en la enfermedad de Parkinson
La imagen muestra una neurona derivada de iPSC humana que sobreexpresa LIPA-construcción de sinucleína. Tras la exposición a la luz, observamos la formación de LIPA, agregados de sinucleína (verde) en el soma y los procesos neuronales (MAP2; magenta). Crédito: Maxime Teixeira (CC-BY 4.0, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
Un sistema novedoso para controlar la agregación de proteínas en un modelo de la enfermedad de Parkinson puede responder preguntas de larga data sobre cómo comienza la enfermedad y se propaga, según un nuevo estudio publicado el 9 de marzo en la revista de acceso abierto PLOS Biology por Abid Oueslati de la Universidad Laval, Quebec, Canadá, y sus colegas. Los resultados iniciales sugieren que la agregación de la proteína alfa-sinucleína desempeña un papel fundamental en la interrupción de la homeostasis neuronal y el desencadenamiento de la neurodegeneración.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo caracterizado clínicamente por temblores, rigidez y movimientos lentos, así como por una serie de síntomas no motores. Dentro de las neuronas afectadas, las moléculas de una proteína llamada alfa-sinucleína pueden agruparse, formando agregados característicos llamados cuerpos de Lewy. Pero ha sido difícil responder si la agregación de alfa-sinucleína contribuye al desarrollo o progresión de la enfermedad, y cuándo puede actuar en la cascada de enfermedades tóxicas, o si, en cambio, los agregados son espectadores inocentes de algún otro proceso malévolo, o incluso son protectores. Estos elementos han sido difíciles de determinar, en parte porque la agregación en modelos celulares y animales no ha sido controlable ni en el tiempo ni en el espacio.
Para abordar ese problema, los autores recurrieron a la optobiología, una técnica en la que un la proteína de interés se fusiona con otra proteína que cambia su conformación en respuesta a la luz, lo que permite manipular el comportamiento de la proteína diana de forma selectiva y reversible. Aquí, los autores fusionaron alfa-sinucleína con una proteína conocida como proteína criptocromática 2, de una planta de mostaza. Descubrieron que cuando la luz de la longitud de onda correcta caía sobre la proteína mostaza, su cambio conformacional desencadenaba la agregación de su pareja alfa-sinucleína.
Los agregados que se formaban recordaban a los cuerpos de Lewy en múltiples formas importantes, incluido que incluyeron varias otras proteínas clave además de la alfa-sinucleína que se encuentra en los cuerpos de Lewy en personas con enfermedad de Parkinson, y que la alfa-sinucleína en los agregados adoptó la conformación característica de hoja beta que se observa en muchas enfermedades de proteínas mal plegadas. Los agregados indujeron la dislocación de múltiples orgánulos celulares, como se ha informado recientemente que también lo hacen los cuerpos de Lewy. También indujeron el plegamiento incorrecto en las moléculas de alfa-sinucleína no unidas a la proteína criptocromo, imitando la propagación de la agregación similar a la de los priones que se observa con la alfa-sinucleína en el cerebro enfermo y en modelos animales.
Finalmente, los autores entregaron el genes para la proteína de fusión alfa-sinucleína-criptocromo a ratones, directamente en la sustancia negra, la estructura del cerebro que se ve más afectada por la enfermedad de Parkinson, y colocó quirúrgicamente una fibra óptica para enviar luz a las células objetivo. El tratamiento con luz condujo a la formación de agregados de alfa-sinucleína, neurodegeneración, interrupción de la actividad del calcio en objetivos neuronales aguas abajo y déficits motores similares a los de Parkinson.
«Nuestros resultados demuestran el potencial de este sistema optobiológico para controlar de manera confiable y inducir la formación de agregados similares a cuerpos de Lewy en sistemas modelo, para comprender mejor la dinámica y el momento de la formación y propagación de cuerpos de Lewy, y su contribución a la patogenia de la enfermedad de Parkinson», dijo Oueslati.
Oueslati agrega: «¿Cómo contribuyen los agregados de alfa-sinucleína al daño neuronal en la enfermedad de Parkinson? Para ayudar a abordar esta pregunta, desarrollamos un nuevo modelo experimental basado en optogenética que permite la inducción y el monitoreo en tiempo real de la agrupación de alfa-sinucleína in vivo».
Explore más
El descubrimiento apunta a un posible impulsor de la enfermedad de Parkinson Más información: Morgan Brard et al, Un sistema de agrupamiento de proteínas inducible por luz para el análisis in vivo de la agregación de -sinucleína en la enfermedad de Parkinson , PLOS Biología (2022). DOI: 10.1371/journal.pbio.3001578 Información de la revista: PLoS Biology
Proporcionado por Public Library of Science Cita: Brillar una luz sobre la agregación de proteínas en la enfermedad de Parkinson ( 2022, 22 de marzo) obtenido el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-protein-aggregation-parkinson-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.