Los opioides y el cerebro: nuevos conocimientos a través de la epigenética
Crédito: Pixabay/CC0 Public Domain
La sobredosis de drogas, principalmente por el uso de opioides, es la principal causa de muerte accidental en los Estados Unidos. Estudios previos de gemelos han revelado que la genética juega un papel clave en el trastorno por uso de opioides. Los investigadores saben que una combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales contribuyen a la heredabilidad del trastorno, pero identificar los factores de riesgo específicos es un desafío. El trastorno por consumo de opioides es complejo, por lo que en lugar de que uno o unos pocos genes causen el trastorno, puede haber muchos factores contribuyentes que pueden combinarse de diferentes maneras. Los investigadores quieren comprender qué genes contribuyen al trastorno por consumo de opioides porque esto conducirá a una mejor comprensión de su biología subyacente y podría ayudar a identificar a las personas que estarán en mayor riesgo si se exponen a los opioides, lo que permitirá a los investigadores, proveedores de atención médica y servicios sociales desarrollar estrategias de prevención, tratamiento y apoyo.
El enfoque habitual para encontrar genes asociados con el riesgo de enfermedad es realizar un estudio de asociación de genoma completo, que compara la genética de muchas personas para identificar patrones en diferentes versiones de genes que ocurren en asociación con una enfermedad. Este enfoque se está utilizando para analizar el trastorno por uso de opioides, pero requiere muchas más muestras de pacientes de las que están disponibles actualmente para llegar a conclusiones claras. Investigadores de múltiples universidades e institutos de investigación, incluida la miembro del Instituto Whitehead Olivia Corradin y su ex Ph.D. asesor, profesor Peter Scacheri de la Universidad Case Western Reserve; así como el profesor de la Escuela de Medicina Icahn Schahram Akbarian; Eric O. Johnson, miembro distinguido de RTI International; Dr. Kiran C. Patel Facultad de Medicina Alopática de la Universidad Nova South Eastern Profesora Deborah C. Mash; y Richard Sallari de Axiotl, Inc., desarrollaron un atajo para identificar genes que están asociados con el trastorno por uso de opioides y pueden contribuir a este utilizando solo una pequeña cantidad de muestras de pacientes. Los estudios de todo el genoma pueden requerir cientos de miles de muestras, pero este nuevo método, descrito en su investigación publicada en la revista Molecular Psychiatry el 17 de marzo, utiliza solo alrededor de 100 muestras, 51 casos y 51 controles para reducir los cinco genes candidatos.
«Con este trabajo, creemos que solo estamos viendo la punta del iceberg de los complejos y diversos factores que contribuyen a la sobredosis de opioides», dice Corradin, quien también es profesor asistente de biología en la Universidad de Massachusetts. Instituto de Tecnologia. «Sin embargo, esperamos que nuestros hallazgos puedan ayudar a priorizar genes para estudios adicionales, a fin de acelerar la identificación de marcadores de riesgo y posibles objetivos terapéuticos».
Para obtener más información sobre la biología subyacente del trastorno por uso de opioides, Los investigadores analizaron muestras de tejido cerebral de personas que habían muerto por sobredosis de opioides y las compararon con muestras de personas sin antecedentes conocidos de uso de opioides que murieron por otras causas accidentales. Observaron específicamente las neuronas de la corteza prefrontal dorsolateral, un área del cerebro conocida por desempeñar un papel importante en la adicción. En lugar de analizar los genes en estas células directamente, los investigadores observaron los reguladores de la actividad de los genes y buscaron cambios en estos reguladores que pudieran indicarles genes de interés.
Para identificar un gen , primero haga un mapa de su comunidad
Los genes tienen regiones de ADN, a menudo cerca del gen, que pueden aumentar o disminuir la expresión del gen o la fuerza de su actividad en ciertas células. Recientemente, los investigadores han podido mapear la organización tridimensional del ADN en una célula lo suficientemente bien como para identificar todos los reguladores que están cerca y actúan sobre los genes objetivo. Corradin y sus colaboradores llaman a la colección de elementos reguladores cercanos de un gen su «plexo». Su enfoque encuentra genes de interés mediante la búsqueda de patrones de variación en todo el plexo de cada gen, lo que puede ser más fácil de detectar con un tamaño de muestra pequeño.
Los patrones que los investigadores buscan en un plexo son cambios epigenéticos : diferencias en las etiquetas químicas que afectan al ADN regulador y, a su vez, modifican la expresión del gen diana de los reguladores. En este caso, los investigadores observaron un tipo de etiqueta epigenética llamada acetilación H3K27, que está relacionada con aumentos en la actividad de las regiones reguladoras. Encontraron casi 400 ubicaciones en el ADN que consistentemente tenían menos acetilación de H3K27 en los cerebros de las personas que murieron por sobredosis de opioides, lo que reduciría la actividad de los genes diana. También identificaron ubicaciones de ADN poco acetiladas que a menudo eran específicas de los individuos en lugar de uniformes en todos los casos de sobredosis de opioides. Luego, los investigadores observaron cuántos de esos lugares pertenecían a elementos reguladores en el mismo plexo. Sorprendentemente, estos cambios específicos del individuo a menudo ocurrieron dentro del mismo plexo genético. Un gen cuyo plexo se había visto gravemente afectado como colectivo fue señalado como posible contribuyente al trastorno por consumo de opioides.
«Sabemos que los factores que contribuyen al trastorno por uso de opioides son numerosos y que es una enfermedad extremadamente compleja que, por definición, será extremadamente heterogénea», dice Scacheri. «La idea era encontrar un enfoque que abarcara esa heterogeneidad y luego tratar de detectar los temas dentro de ella».
Con este enfoque, los investigadores identificaron cinco genes candidatos, ASTN2, KCNMA1, DUSP4, GABBR2 y ENOX1. Uno de los genes, ASTN2, está relacionado con la tolerancia al dolor, mientras que KCNMA1, DUSP4 y GABBR2 están activos en vías de señalización que se han relacionado más ampliamente con la adicción. Los experimentos de seguimiento pueden confirmar si estos genes contribuyen al trastorno por uso de opioides.
Los cinco genes y sus plexos también están involucrados en la heredabilidad del trastorno de ansiedad generalizada, las métricas de tolerancia a la asunción de riesgos y el logro educativo. Anteriormente se ha descubierto que la heredabilidad de estos rasgos y el trastorno por consumo de opioides coinciden, y las personas con trastorno por consumo de opioides a menudo también tienen ansiedad generalizada. Además, la heredabilidad de estos rasgos y el trastorno por uso de opioides se han asociado con la adversidad en la primera infancia. Estas conexiones sugieren la posibilidad de que la adversidad en la primera infancia podría estar contribuyendo a los cambios epigenéticos observados por los investigadores en los cerebros de las personas que murieron por sobredosis de opioides, una hipótesis útil para futuras investigaciones.
Los investigadores esperan que estos resultados proporcionar algunas ideas sobre la genética y la neurobiología del trastorno por consumo de opioides. Están interesados en hacer avanzar su investigación de varias maneras: les gustaría ver si pueden identificar más genes candidatos aumentando el número de muestras, examinar diferentes partes del cerebro y diferentes tipos de células, y analizar más a fondo los genes ya identificados. También esperan que sus resultados demuestren la potencia de su enfoque, que pudo discernir patrones útiles e identificar genes candidatos de las neuronas de solo 51 casos.
«Estamos probando un enfoque diferente aquí que se basa en esta idea de convergencia y aprovecha nuestra comprensión de la arquitectura tridimensional del ADN, y espero que este enfoque se aplique para mejorar nuestra comprensión de todo tipo de enfermedades complejas», dice Scacheri.
Explore más
Patrones de expresión de genes cerebrales alterados por el uso crónico de opioides Más información: Olivia Corradin et al, Convergencia de alteraciones epigenéticas específicas de casos identifican una confluencia de vulnerabilidades genéticas vinculadas a la sobredosis de opioides , Psiquiatría Molecular (2022). DOI: 10.1038/s41380-022-01477-y Información de la revista: Molecular Psychiatry
Proporcionado por Whitehead Institute for Biomedical Research Cita: Los opioides y el cerebro: nuevos conocimientos a través de la epigenética (2022, 21 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-opioids-brain-insights-epigenetics.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.