Cuándo y cómo se expanden los clones mutantes en el endometrio normal
Figura 1. Ilustración esquemática de la selección y diversificación clonal hipotética en el epitelio endometrial normal. Las expansiones clonales ocurren a través de la estructura del rizoma, que son estructuras glandulares en forma de red que se extienden horizontalmente a lo largo de la capa muscular en la parte inferior del endometrio. Cada color indica un clon en expansión. Crédito: Universidad de Niigata
La menstruación mensual es un fenómeno biológico en las mujeres en edad reproductiva que involucra cambios morfológicos y funcionales en el endometrio uterino seguidos por el desprendimiento del revestimiento uterino. La capa endometrial puede regenerarse después del desprendimiento cíclico en preparación para la concepción. La naturaleza altamente regeneradora de este tejido puede ser una fuente de mutaciones genéticas, lo que aumenta la probabilidad de desarrollar enfermedades relacionadas con el endometrio, como la endometriosis, la adenomiosis, la hiperplasia endometrial y el cáncer de endometrio. Estas enfermedades relacionadas con el endometrio tienen efectos significativos en la salud física, mental y social de las mujeres a lo largo de sus vidas.
En un estudio reciente, publicado en Nature Communications, un equipo de científicos de la Universidad de Niigata secuenció glándulas endometriales normales de 37 mujeres en edad reproductiva de entre 21 y 53 años para dilucidar el momento y el mecanismo de la expansión clonal del cáncer. -mutaciones asociadas en el endometrio normal.
Primero, los investigadores examinaron 891 glándulas endometriales mediante la secuenciación del gen diana. Descubrieron que más del 50 % de las glándulas endometriales examinadas tenían numerosas mutaciones somáticas en genes que con frecuencia mutan en los cánceres de endometrio o en los cánceres de ovario asociados con la endometriosis. Además, se encontró que la carga de mutaciones somáticas con alta frecuencia de alelos mutantes para cada sujeto se correlacionó positivamente con la edad y el número acumulado de ciclos menstruales (CNMC) de un individuo. Los investigadores investigaron más a fondo si las mutaciones somáticas en los genes asociados con el cáncer se seleccionaban positivamente en estas glándulas endometriales normales. Descubrieron una fuerte selección positiva para los genes asociados con el cáncer panginecológico, como KRAS, PIK3CA y PTEN.
En segundo lugar, para investigar cómo se distribuyen las glándulas endometriales con mutaciones somáticas en el endometrio, los investigadores realizaron análisis genómico para glándulas endometriales únicas resueltas espacialmente, en el que las muestras extirpadas quirúrgicamente del endometrio normal se subdividieron en cuadrículas cuadradas de 6,2525 mm, y las glándulas endometriales se recolectaron de las cuadrículas. Curiosamente, algunas glándulas recolectadas de cuadrículas adyacentes compartieron múltiples mutaciones, lo que sugiere una divergencia de un ancestro común. Los autores utilizaron la secuenciación del exoma completo (WES) y la secuenciación del genoma completo (WGS) para confirmar que las mutaciones compartidas de las glándulas se originaron a partir de clones ancestrales comunes. Además, los investigadores calcularon las edades cronológicas en las que ocurrieron los eventos genómicos en el endometrio y encontraron que las expansiones clonales de las mutaciones genéticas asociadas con el cáncer y los eventos de pérdida de heterocigosidad neutra en la copia ocurrieron en etapas tempranas de la vida. En particular, se estimó que la pérdida de PTEN bialélica por una inserción de marco de lectura acompañada de una pérdida de heterocigosidad neutra de la copia a nivel del brazo ocurre durante la adolescencia en el endometrio de una mujer de 50 años. Los resultados muestran que tales eventos genómicos fueron tolerados durante décadas en el endometrio normal.
En tercer lugar, al realizar análisis de imágenes en 3D en tejidos endometriales proliferativos normales, los investigadores esperaban dilucidar los mecanismos por los cuales las glándulas endometriales con el mismo El origen clonal se expandió a través de regiones espacialmente distantes. Pudieron visualizar las estructuras del plexo que unen un grupo de glándulas a su raíz en la capa basal utilizando una técnica de imágenes 3D basada en la limpieza de tejidos previamente establecida, a la que denominaron estructura de rizoma. Aunque las glándulas verticales que crecen del rizoma se desprenden durante la menstruación, la estructura del rizoma permanece en el estrato basal.
Finalmente, para analizar la genética del rizoma en mujeres de 43 años que se sometieron a histerectomía por endometriosis, el Los investigadores examinaron 70 criosecciones en serie para identificar estructuras 3D de las glándulas endometriales. También recolectaron tres conjuntos de rizomas con glándulas verticales que crecían del rizoma por separado mediante microdisección con captura láser. El análisis WGS mostró que todas las glándulas endometriales que compartían el mismo rizoma eran de origen monoclonal. Además, los clones mutantes detectados en las glándulas verticales se diversificaron al adquirir mutaciones adicionales. Estos resultados sugieren que las estructuras del rizoma contribuyen en gran medida al mecanismo por el cual los clones mutantes extienden sus territorios.
En resumen, el descubrimiento informado en este estudio muestra que la estructura del rizoma en el endometrio se origina del mismo clon ancestral, mientras que los clones mutantes surgen y se diversifican a partir de la regeneración tisular durante la menstruación. Los investigadores proponen un nuevo modelo de expansión clonal en el endometrio normal. Durante la menstruación, las glándulas basales residuales se extienden horizontalmente a lo largo de la capa muscular para formar rizomas monoclonales. Luego, el rizoma da lugar a glándulas verticales con el mismo origen clonal. Algunas estructuras de rizomas persisten durante muchos ciclos de reparación y regeneración durante los ciclos menstruales y expanden aún más sus territorios. Pueden ocurrir varias rondas de conversión clonal cuando los nuevos clones adquieren ventajas selectivas por mutaciones genéticas asociadas con el cáncer. Los autores suponen que los clones con mutaciones genéticas asociadas al cáncer pueden contribuir a la regeneración tisular estable al expandir el área de la estructura del rizoma. Por otro lado, las estructuras del rizoma podrían conferir efectos nocivos para predisponer a las mujeres a enfermedades relacionadas con el endometrio al acumular mutaciones genéticas asociadas con el cáncer.
La ilustración esquemática de su selección y diversificación clonal propuesta en el epitelio endometrial normal es se muestra en la Figura 1, donde cada color representa un clon en expansión. En una entrevista con el profesor Takayuki Enomoto, del Departamento de Obstetricia y Ginecología, quien dirigió esta investigación en la Facultad de Ciencias Médicas y Dentales de la Universidad de Niigata, dijo: «Nuestros resultados de la dinámica evolutiva de los clones mutantes en el endometrio humano proporcionarán una base molecular para comprender mejor los mecanismos de regeneración del endometrio durante el ciclo menstrual y la patogenia de todas las enfermedades que afectan al endometrio. Este conocimiento de la ‘nueva normalidad’ iluminará el camino hacia el desarrollo de terapias para prevenir y tratar las enfermedades relacionadas con el endometrio».
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El estudio revela la estructura 3D del endometrio uterino humano y el tejido de adenomiosis Más información: Manako Yamaguchi et al, Dinámica espaciotemporal de la selección clonal y la diversificación en el epitelio endometrial normal, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28568-2 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Niigata Cita: Cuándo y cómo se expanden los clones mutantes en el endometrio normal ( 2022, 18 de marzo) obtenido el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-mutant-clones-endometrium.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.