Alzheimer: Células inmunitarias protectoras activas décadas antes de la aparición de los síntomas
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En personas con una predisposición genética a la enfermedad de Alzheimer, las células inmunitarias del cerebro, la «microglía», comienzan a ejercer un efecto protector hasta dos décadas antes de que aparezcan los primeros síntomas. Un equipo de Deutsches Zentrum fr Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) y Ludwig-Maximilians-Universitt (LMU) Mnchen llega a esta conclusión basándose en un estudio de más de 200 voluntarios, que informan en la revista The Lancet Neurology. A la luz de los datos de su estudio, los científicos consideran que modular la actividad de la microglía es un enfoque terapéutico prometedor. Con este fin, pretenden desarrollar fármacos que se dirijan a un receptor celular llamado TREM2.
Alrededor del uno por ciento de todas las personas con Alzheimer desarrollan la enfermedad como resultado de mutaciones genéticas que pueden transmitirse de generación en generación. Como parte del estudio observacional internacional DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Network), DZNE y LMU Mnchen están participando en la investigación de esta forma genética de la enfermedad de Alzheimer. La cohorte del estudio DIAN incluye a adultos que portan mutaciones genéticas que causan la enfermedad de Alzheimer, así como a sus parientes cercanos sin mutaciones.
Mediciones durante varios años
Para la investigación actual, el equipo dirigido por molecular el biólogo Prof. Christian Haass y la neuróloga Dra. Estrella Morenas-Rodrguez analizaron cómo las firmas de activación microglial estaban relacionadas con el desarrollo de ciertos biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. Para ello, se evaluó el líquido cefalorraquídeo y la cognición durante un período de varios años en 248 participantes del estudio DIAN que comprende las diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer. Los voluntarios también fueron examinados mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y tomografía por emisión de positrones (PET) para visualizar la contracción del cerebro y la patología amiloide, ambas características de la enfermedad de Alzheimer.
El punto de partida para el equipo de investigación fue una proteína llamada TREM2. «Este es un receptor en la superficie de la microglía, pero partes de él pueden desprenderse y luego son detectables en el líquido cefalorraquídeo. Se sabe a partir de estudios de laboratorio, particularmente en ratones, pero también de nuestros estudios anteriores en humanos, que los niveles de TREM2 en el «El líquido cefalorraquídeo es un buen indicador de la actividad microglial. TREM2 es una especie de interruptor de actividad. A medida que aumentan los niveles de TREM2, también aumentan las actividades protectoras microgliales», explica Christian Haass, líder del grupo de investigación en DZNE y profesor de bioquímica en LMU Mnchen. «Durante mucho tiempo, se supuso que la microglía causaba daño principalmente en el curso de la enfermedad de Alzheimer, ya que puede impulsar los procesos inflamatorios crónicos. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de mi laboratorio y de muchos otros de que la microglía tiene un efecto protector al menos en el comienzo de la enfermedad. Esta hipótesis está respaldada por nuestros datos actuales».
Estrella Morenas-Rodrguez, investigadora postdoctoral en el equipo de Haass en el momento de la investigación y ahora líder de grupo junior en el Hospital Universitario 12 de Octubre en Madrid, España agrega que “uno de los puntos determinantes que nos permitió hacer nuestras observaciones, y que también fue un reto, fue poder estudiar por primera vez el aumento del marcador TREM2 de forma longitudinal. medido el marcador en varias muestras tomadas de los mismos individuos cada uno o dos años, con eso podríamos capturar mejor el desarrollo de los diferentes procesos que ocurren en la enfermedad de Alzheimer que estudiando muestras en solo un punto en el tiempo».
Conspicuo con mucha antelación
Las personas con una predisposición genética a la enfermedad de Alzheimer suelen desarrollar la enfermedad a una edad similar a la de sus parientes con la misma mutación que ya experimentan los síntomas. de demencia Con base en esta experiencia, los investigadores pudieron estimar el tiempo hasta el inicio de los síntomas para todos los participantes del estudio individualmente. Al hacerlo, se encontraron con los primeros signos de la enfermedad. «Descubrimos que los niveles de TREM2 en el líquido cefalorraquídeo aumentan 21 años antes del inicio estimado de la enfermedad», dice Haass. «También observamos que cuanto más rápido aumenta TREM2 a lo largo de los años, más lentamente progresan los eventos patológicos en el cerebro que son típicos de la enfermedad de Alzheimer. Podemos inferir esto a partir de biomarcadores para las llamadas proteínas amiloides y proteínas tau».
Los exámenes cerebrales con MRI y PET apuntaron en una dirección similar: en los participantes del estudio en los que los niveles de TREM2 aumentaron rápidamente, los depósitos de proteínas amiloides que son característicos de la enfermedad de Alzheimer se desarrollaron más lentamente y el volumen cerebral disminuyó más lentamente. «Además de la relación con un proceso patológico más lento, uno de nuestros hallazgos más importantes y prometedores fue ver cuán sorprendentemente el aumento más rápido de TREM2 se correlacionaba con un deterioro cognitivo más lento en una etapa temprana de la enfermedad de Alzheimer. Esto tiene implicaciones importantes para el tratamiento», dijo Morenas. -Rodrguez señala.
«Vemos nuestros hallazgos como evidencia de que la actividad microglial mediada por TREM2 tiene un efecto protector», dice Haass. «Desde nuestro punto de vista, la microglía se activa tan pronto como las primeras proteínas amiloides se depositan en el cerebro, un proceso que llamamos siembra. En otras palabras, en una etapa muy temprana de la enfermedad de Alzheimer y eso es lo que nosotros y nuestros colegas en el DZNE-Tbingen también se observa en modelos animales».
Aproximación a nuevas terapias
Desde hace algún tiempo, Haass y su equipo han estado investigando fármacos que refuercen específicamente el efecto protector de la microglía. Su objetivo es el receptor TREM2 anclado en la superficie celular. “Todavía estamos en la fase de laboratorio. Sin embargo, los resultados actuales en humanos muestran que modular TREM2 es una estrategia prometedora para desarrollar nuevas opciones contra el Alzheimer. Aunque en este caso particular estudiamos la forma genética de la enfermedad, consideramos que nuestros hallazgos también se aplican a la llamada variante esporádica de la enfermedad, que es mucho más común. Ciertamente, es crucial que el tratamiento comience lo antes posible. Todas las terapias actuales llegan demasiado tarde para ser realmente efectivas», dice Haass.
Explore más
Las células inmunitarias altamente sensibles parecen ser beneficiosas para el cerebro Más información: Denis Smirnov et al, Dynamics of neuroinflammation in Alzheimer’s disease, The Lancet Neurology (2022). DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00087-4 Información de la revista: Lancet Neurology
Proporcionado por el Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas Cita: Alzheimer: Células inmunitarias protectoras décadas activas antes del inicio de los síntomas (2022, 17 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-alzheimer-immune-cells-decades-symptom.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.