Diseñando una ‘capa invisible’ para que las bacterias entreguen medicamentos a los tumores
La bacteria probiótica (E. coli Nissle 1917 cepa, verde) está diseñada para evadir de forma controlada el sistema inmunológico (macrófago, transparente) utilizando un sistema de encapsulación codificado genéticamente (polisacáridos capsulares con placa de circuito, que se muestra como un revestimiento transparente que rodea las células bacterianas). Este sistema se utilizó para mejorar la entrega de bacterias terapéuticas para la terapia del cáncer. Crédito: Ella Marushchenko, Alex Tokarev, Danino Lab/Columbia Engineering
Los investigadores de Columbia Engineering informan que han desarrollado un sistema de «encubrimiento» que oculta temporalmente las bacterias terapéuticas del sistema inmunitario, lo que les permite administrar medicamentos de manera más efectiva a los tumores y eliminar el cáncer células en ratones. Mediante la manipulación del ADN de los microbios, programaron circuitos genéticos que controlan la superficie de las bacterias, creando una «capa» molecular que encapsula a las bacterias.
«Lo que es realmente emocionante de este trabajo es que somos capaces de controlar dinámicamente el sistema, «, dijo Tal Danino, profesor asociado de ingeniería biomédica, quien codirigió el estudio en colaboración con Kam Leong, profesor de ingeniería biomédica Samuel H. Sheng. «Podemos regular el tiempo que las bacterias sobreviven en la sangre humana y aumentar el máximo tolerable dosis de bacterias. También mostramos que nuestro sistema abre una nueva estrategia de administración de bacterias en la que podemos inyectar bacterias en un tumor accesible y hacer que migren de manera controlada a tumores distales como metástasis, células cancerosas que se diseminan a otras partes del cuerpo».
Para el estudio publicado hoy por Nature Biotechnology, los investigadores se centraron en los polisacáridos capsulares (CAP), polímeros de azúcar que recubren las superficies bacterianas. En la naturaleza, CAP ayuda a muchas bacterias a protegerse de los ataques, incluido el sistema inmunitario. Sistema CAP de una cepa probiótica de E. coli Nissle 1917”, dijo Tetsuhiro Harimoto, estudiante de doctorado en el laboratorio de Danino y coautor principal del estudio. “Con CAP, estas bacterias pueden evadir temporalmente el ataque inmunológico; sin CAP, pierden su protección de encapsulación y pueden eliminarse en el cuerpo. Así que decidimos intentar construir un interruptor de encendido/apagado efectivo».
Un interruptor de encendido/apagado efectivo
Para hacer esto, los investigadores diseñaron un nuevo sistema CAP, al que llaman CAP inducible, o iCAP. Controlan el sistema iCAP dándole una señal externa a una pequeña molécula llamada IPTG que permite la alteración programable y dinámica de la superficie celular de E. coli. Debido a que iCAP altera las interacciones bacterianas con los sistemas inmunitarios (como la eliminación de sangre y la fagocitosis ) de forma dirigida, el equipo descubrió que podían controlar el tiempo durante el cual las bacterias pueden sobrevivir en la sangre humana ajustando la cantidad de IPTG que le dan al iCAP E. coli.
Uso de bacterias para la terapia
Si bien el uso de bacterias para la terapia es un enfoque nuevo y alternativo para tratar una amplia gama de cánceres, existen varios desafíos, en particular, su toxicidad. A diferencia de muchos medicamentos tradicionales, estas bacterias están vivas y pueden proliferar. dentro del cuerpo También son detectados por los sistemas inmunológicos del cuerpo como antes ignífugo y peligroso, que causa una alta respuesta inflamatoriademasiadas bacterias significan alta toxicidad debido a la sobreinflamación oa la eliminación rápida de bacteriasmuy pocas bacterias significan que no hay eficacia terapéutica.
Jaeseung Hahn, científico investigador posdoctoral en los laboratorios de Danino y Leong que codirigió el proyecto, señaló: «En los ensayos clínicos, se ha demostrado que estas toxicidades son el problema crítico, lo que limita la cantidad que podemos dosificar bacterias y comprometiendo la eficacia. Algunos ensayos tuvieron que terminarse debido a la toxicidad grave».
(izquierda) Esquemas del sistema de polisacáridos capsulares inducibles (iCAP) para controlar la evasión y la eliminación inmunitarias. (centro) El sistema iCAP mejora la administración sistémica de bacterias al encapsularlas de forma transitoria. Las bacterias que no son CAP (células grises finas) provocan toxicidad al exponer la superficie bacteriana para la detección inmunitaria, y las bacterias que expresan CAP de forma permanente (células negras gruesas) provocan una sobreprotección. El sistema iCAP (células azules) reduce la inflamación inicial mientras elimina eficazmente las bacterias con el tiempo. (derecha) El sistema iCAP controla la translocación bacteriana entre tumores al activar un sistema de encapsulación dentro de un tumor que da como resultado la migración de bacterias a tumores no colonizados en diferentes ubicaciones. Crédito: Tetsuhiro Harimoto, Jaeseung Hahn, Kam Leong y Tal Danino/Columbia Engineering
La bacteria ideal
La bacteria ideal debería ser capaz de evadir el sistema inmunitario al ingresar al cuerpo y obtener al tumor. Y una vez que están en el tumor, deben eliminarse en otras partes del cuerpo para minimizar la toxicidad. El equipo utilizó modelos de tumores de ratón para demostrar que, a través de iCAP, podían aumentar 10 veces la dosis máxima tolerable de bacterias. Encapsularon la cepa de E. coli para permitirle evadir el sistema inmunitario y llegar al tumor. Debido a que no dieron IPTG en el cuerpo, el iCAP de E. coli perdió su encapsulación con el tiempo y fue más fácil eliminarlo en otras partes del cuerpo, minimizando así la toxicidad.
Para probar la eficacia, los investigadores diseñaron E. coli iCAP para producir una toxina antitumoral y pudieron reducir el crecimiento del tumor en modelos de ratones con cáncer colorrectal y de mama más que en el grupo de control sin el sistema iCAP.
El equipo también demostró una migración bacteriana controlable dentro del cuerpo. Estudios anteriores han demostrado que los niveles bajos de bacterias se filtran de los tumores cuando crecen. Para este nuevo estudio, el equipo de Columbia utilizó iCAP para demostrar que pueden controlar la fuga bacteriana de un tumor, así como su translocación a otros tumores. Inyectaron E. coli iCAP en un tumor, alimentaron a los ratones con agua que contenía IPTG, activaron iCAP dentro de un tumor y vieron que E. coli iCAP se filtraba y migraba a tumores no inyectados.
Próximos pasos
El grupo está explorando una variedad de áreas de investigación. Hay más de 80 tipos diferentes de CAP que existen solo para E. coli e incluso más para otras especies de bacterias que podrían modificarse utilizando enfoques similares. Además, CAP no es la única molécula que las bacterias tienen en su superficie, y otras moléculas de superficie podrían controlarse de manera similar. Además, mientras que iCAP está controlado por un IPTG proporcionado externamente en este ejemplo, se podrían usar otros sistemas de control, como biosensores, para controlar de forma autónoma las propiedades de la superficie de las bacterias terapéuticas.
El equipo, también afiliado al Centro Oncológico Integral Herbert Irving y al Instituto de Ciencia de Datos de Columbia, señala que la traducción clínica es el próximo gran desafío que les gustaría abordar. «Si bien hay una gran cantidad de investigaciones de laboratorio que muestran varias formas de diseñar microbios, es muy difícil aplicar estas poderosas terapias a un cuerpo animal o humano complejo. Hemos mostrado una prueba de concepto en modelos de ratones, pero dado que los humanos son 250 veces más sensible a las endotoxinas bacterianas que los ratones, esperamos que nuestros resultados tengan un efecto aún mayor en los pacientes humanos que en los ratones», dijo Harimoto.
Leong agregó: «La terapia contra el cáncer bacteriano tiene ventajas únicas sobre los tratamientos convencionales. la terapia farmacológica, como la orientación eficiente del tejido tumoral y la liberación programable del fármaco. La toxicidad potencial ha estado limitando todo su potencial. El enfoque de encubrimiento presentado en este estudio puede abordar este problema crítico».
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Rompiendo las defensas del cáncer con bacterias Más información: Kam Leong, Un sistema de encapsulación programable mejora la entrega de bacterias terapéuticas en ratones, Nature Biotechnology (2022). DOI: 10.1038/s41587-022-01244-y. www.nature.com/articles/s41587-022-01244-y Información de la revista: Nature Biotechnology
Proporcionado por la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Columbia Cita: Ingeniería de una «capa invisible» para que las bacterias entreguen medicamentos a los tumores (17 de marzo de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-03-invisible-cloak-bacteria-drugs-tumors.html documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.