Nuevos conocimientos sobre cómo los tumores se adaptan metabólicamente a su entorno pueden conducir a mejores terapias contra el cáncer
Micrografía de aumento intermedio de un tumor de ovario mucinoso de bajo potencial maligno (LMP). Tinción H&E. La micrografía muestra: epitelio mucinoso simple (derecha) y epitelio mucinoso pseudoestratificado (izquierda – diagnóstico de un tumor LMP). En la parte superior de la imagen se ve el epitelio en una arquitectura similar a una fronda. Crédito: Nephron/Wikipedia. CC BY-SA 3.0
El carcinoma seroso de alto grado es la forma más agresiva de cáncer de ovario y representa la mayoría de los casos en etapa avanzada. Los malos resultados asociados con la enfermedad subrayan la necesidad de tratamientos más efectivos. Un equipo de investigación dirigido por Kunle Odunsi, MD, Ph.D., director del Centro Integral de Cáncer de Medicina de la Universidad de Chicago, descubrió nuevos mecanismos metabólicos que contribuyen a cómo el cáncer de ovario escapa del ataque inmunitario y cómo las terapias combinadas pueden explotar estas vías. para mejorar el tratamiento del cáncer de ovario, como se informó en un artículo publicado el 16 de marzo de 2022 en Science Translational Medicine.
Durante los últimos años, investigadores de la Universidad de Chicago, el Centro Oncológico Integral Roswell Park y otras instituciones líderes se han unido para abordar una de las preguntas más apremiantes que obstaculizan los avances en el tratamiento del cáncer de ovario. ¿Por qué la inmunoterapia para el cáncer de ovario el cáncer suele fallar? Más específicamente, exploraron los mecanismos subyacentes que hacen que los tumores puedan evadir la destrucción por parte del sistema inmunitario.
Los investigadores se concentraron en atacar una enzima llamada indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), que es responsable de degradar el aminoácido triptófano, para generar productos de descomposición que pueden suprimir las células inmunitarias (células T) que combaten el cáncer dentro del entorno del tumor. Debido a que los tumores se han dado cuenta de que las células T dependen críticamente del triptófano para su supervivencia, los tumores producen grandes cantidades de IDO1 para privar a las células T de triptófano. Estudios previos indicaron que dirigirse a la vía IDO1 con un fármaco que bloquea su acción, conocido como epacadostat (EPA), puede volver a activar las células T que el tumor apagó. Paradójicamente, el bloqueo de IDO1 en combinación con inmunoterapia ha mostrado un éxito limitado en los ensayos clínicos, lo que indica una brecha en el conocimiento de la biología de IDO1 y las consecuencias de bloquearlo.
Para comprender mejor cómo el cáncer de ovario escapa del ataque inmunológico, el El equipo de investigación quería ver exactamente lo que sucede en el microambiente tumoral (TME), las células normales, las moléculas y los vasos sanguíneos circundantes que respaldan el crecimiento de un tumor cuando se bloquea IDO1. Su búsqueda comenzó en la clínica, donde recolectaron muestras de tejido de pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado que no se habían sometido a cirugía ni quimioterapia. Recolectaron muestras nuevamente después de que los pacientes recibieron un tratamiento con EPA de dos semanas y cirugía para extirpar el tumor.
En el laboratorio, realizaron experimentos para estudiar los efectos de EPA en el TME desde múltiples ángulos. . Sus análisis revelaron que el EPA fue efectivo para bloquear la vía IDO1 de degradación del triptófano, pero también reveló que esta acción desencadenó una cadena de eventos separada. El microambiente tumoral se adaptó a estas nuevas condiciones al redirigir la descomposición del triptófano hacia la vía de la serotonina y aumentar la producción de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). El NAD+ elevado fue el principal culpable de la reducción de la actividad antitumoral de las células T. El hallazgo de que NAD+, un componente de vías metabólicas clave, afecta las respuestas inmunitarias abre una nueva ventana para comprender las respuestas inmunitarias antitumorales.
Asociación de la infiltración de células T CD8+ y la expresión de IDO1 mediante IHC convencional. Crédito: Ciencia Medicina Traslacional (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abg8402
La siguiente pregunta era cómo utilizar esta información para mejorar el tratamiento de las pacientes con cáncer de ovario. Los investigadores tuvieron una corazonada. Debido a que los metabolitos de NAD+ podrían unirse a los receptores purinérgicos que se comunican con el sistema inmunitario, investigaron el impacto del bloqueo de estos receptores en la proliferación y función de las células T en un modelo de cáncer de ovario en ratones.
Los resultados fueron fascinantes. La combinación de inhibición de IDO con EPA y un fármaco antagonista diseñado para interferir con los receptores purinérgicos «rescató» la proliferación de células T y condujo a una mejor supervivencia en un modelo preclínico de cáncer de ovario en ratones. Juntos brindan un doble golpe para aumentar la actividad antitumoral.
«Estos hallazgos resaltan la posible desventaja de la inhibición de IDO1 y sugieren que la terapia con inhibidores de IDO1 requerirá una combinación con el bloqueo de señalización de NAD+», dijo Odunsi. , autor principal del estudio.
El estudio es un excelente ejemplo de investigación traslacional, que implica tomar observaciones de la clínica y estudiarlas en el laboratorio para descubrir objetivos terapéuticos vulnerables. Además, el estudio ilustra las ventajas del enfoque científico en equipo, en el que un grupo de diversos investigadores trabajando juntos podría generar más avances más rápidamente que cualquier investigador que trabaje solo.
«Este trabajo representa un esfuerzo de gran colaboración que abarca una amplia gama de conocimientos que utilizan tecnologías de vanguardia, desde conocimientos clínicos hasta estadísticas, metabolismo, expresión génica, caracterización y visualización avanzada de células y un modelo preclínico de cáncer de ovario», dijo. «Este cuerpo de trabajo resume una gran cantidad de esfuerzo, conocimiento y experiencia de un total de 36 investigadores enfocados en comprender cómo podemos mejorar la inmunoterapia del cáncer de ovario».
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Examinando los escondites secretos del cáncer de ovario Más información: Kunle Odunsi et al, La adaptación metabólica de los tumores de ovario en pacientes tratadas con un inhibidor de IDO1 limita las respuestas inmunitarias antitumorales, Science Translational Medicina (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abg8402 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Chicago Cita: Nuevos conocimientos sobre cómo los tumores se adaptan metabólicamente a su entorno puede conducir a mejores terapias contra el cáncer (2022, 16 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-insights-tumors-metabolically-environment-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.